Pendahuluan
Diabetes Melitus dapat menimbulkan pengaruh buruk terhadap keutuhan tulang sehingga dapat meningkatkan risiko osteoporosis dan fraktur. Mekanisme yang melatarbelakangi terjadinya penurunan kekuatan tulang pada DM belum diketahui secara jelas, diduga akibat gangguan puncak massa tulang dan komplikasi kronik DM seperti neuropati dan nefropati diabetik. Pada DM tipe 1, gangguan ini lebih berat dibandingkan DM tipe 2. Hal ini diduga karena hilangnya pengaruh anabolik dari insulin dan IGF-1 yang akan menyebabkan gangguan pencapaian puncak massa tulang sehingga mengakibatkan gangguan pembentukan tulang. Pada DM tipe 2, kepadatan massa tulang tidak terlalu menurun dibandingkan DM tipe 1, namun tetap tidak dapat terhindar dari risiko terjadinya fraktur, karena kualitas tulangnya mengalami penurunan. Komplikasi kronik yang khas terjadi pada tulang akibat kendali glikemik yang buruk dapat berupa sindrom kaki diabetik dan neuroartropati Charcoat, yang akan meningkatkan risiko terjadinya fraktur dan amputasi. Abnormalitas tulang rangka tergantung pada kualitas kendali glikemik, lamanya DM dan adanya komplikasi mikrovaskular. Risiko jatuh pada populasi usia lanjut akan meningkat dengan adanya gangguan penglihatan, regulasi ortostatik dan keseimbangan. Pada pasien DM, risiko ini akan makin bertambah akibat adanya komplikasi mikro dan makrovaskular terutama neuropati diabetik dan penyakit kardiovaskular.

Patogenesis
Kesehatan tulang dipertahankan melalui keseimbangan proses remodeling tulang, dimana terjadi pergantian secara berkesinambungan dari komponen2 tulang lama dengan yang baru. Hal ini terjadi melalui proses yang melibatkan resorpsi tulang oleh osteoklas dan pembentukan massa tulang baru oleh osteoblas. Osteoblas dibentuk dari MSC (Mesenchymal Stem Cells) sedangkan osteoklas terbentuk dari HSC (Hematopoietic Stem Cells). Gagalnya pencapaian puncak massa tulang atau ketidakseimbangan proses remodeling dapat menimbulkan fragilitas tulang sehingga mudah terjadi patah tulang. Diabetes melitus menimbulkan efek negatif terhadap fungsi dan diferensiasi osteoblas, serta efek positif terhadap fungsi dan diferensiasi osteoklas, melalui regulasi berbagai faktor. Studi in vitro dan in vivo pada model hewan coba DM tipe 1 menunjukkan bahwa pembentukan tulang mengalami gangguan sebagai-mana ditunjukkan dengan menurunnya ekspresi dari faktor2 transkripsi osteoblastik seperti RUNX2 (runt related transcription factor 2). Penurunan puncak massa tulang pada pasien2 DM tipe 1 memperkuat hipotesis bahwa insulin mempunyai efek osteoanabolik. Beberapa penelitian membuktikan bahwa insulin mempunyai efek osteoanabolik yang kuat terhadap osteoblas melalui mekanisme yang dimediasi oleh reseptor.
Selain insulin, sel-sel β pankreas juga memproduksi faktor2 osteotropik lain seperti islet amyloid polypeptide (IAPP, dikenal juga dengan amylin) dan preptin.
Produksi kedua peptida ini mengalami penurunan pada pasien DM tipe 1. Efek anabolik dari IAPP dimediasi oleh reseptor dari IGF-1 (Insulin like growth factor-1). Preptin merupakan peptida yang homolog dengan pro-IGF 2, berperan dalam proliferasi dan hambatan apoptosis dari osteoblas. Penelitian terhadap 57 pasien DM tipe 1 yang diberikan terapi insulin intensif selama 7 tahun menunjukkan perbaikan kepadatan massa tulang dan petanda turnover tulang.

OSTEO1
Gambar 1 : Gangguan Osteogenesis pada pasien DM tipe 14)

Pada hewan coba “the Zucker diabetic fatty rat”, model hewan coba DM tipe 2 obes, disertai dengan pembentukan tulang yang rendah dan penurunan massa tulang. Beberapa obat anti diabetes oral secara spesifik mempunyai target pada osteoblas sehingga dapat mempengaruhi pembentukan tulang. Metformin dapat merangsang diferensiasi osteoblas melalui transaktifasi RUNX2. Glitazone mengaktifasi PPAR-γ yang akan meningkatkan diferensiasi MSC menjadi sel-sel lemak dan menekan RUNX2 sehingga menghambat osteogenesis.

OSTEO2

Gambar 2 : Pengaruh obat-obat antidiabetes oral dalam pengobatan DM tipe 2 terhadap tulang.4)

Resorpsi tulang tidak mengalami peningkatan bermakna pada hewan coba DM. Dalam beberapa studi ternyata diferensiasi dan fungsi osteoklas dapat mengalami hambatan dalam lingkungan mikro diabetes. Pada pasien DM, kadar petanda resorpsi tulang seperti aminoterminal and carboxyterminal crosslinking telopeptide of type I collagen (NTX and CTX) atau deoxypiridinoline dapat mengalami peningkatan, penurunan atau tidak berubah, tergantung dari jenis penelitian yang dilakukan serta perbedaan antara pasien DM tipe 1 dan DM tipe 2. Diabetes melitus juga dapat menurunkan kekuatan otot melalui pengaruh faktor2 stres oksidatif, neuropati diabetik, vitamin D dan parathyroid hormone terhadap sel-sel otot sehingga meningkatkan risiko jatuh dan fraktur.
Diabetes Melitus menurunkan ketersediaan MSC memproduksi osteoblas dan secara bersamaan meningkatkan ketersediaan MSC untuk pembentukan sel-sel adiposit. Karena diferensiasi dan deposisi adiposit yang berkepanjangan didalam sumsum tulang, akan meningkatkan porositas sumsum tulang dan penurunan mikrosirkulasi tulang. Berbagai studi juga membuktikan bahwa pada pasien DM terutama DM tipe 2 obes terjadi penurunan kadar adiponektin, yang akan mengganggu hambatan terhadap aktifitas osteoklas dan resorpsi tulang. Akibat kedua keadaan ini akan menyebabkan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis. Neuropati diabetik juga merupakan faktor penyebab terjadinya osteoporosis disamping atrofi otot. Neuropati diabetik menghambat pembentukan tulang melalui hambatan terhadap fungsi dan diferensiasi osteoblas dan peningkatan osteolisis melalui rangsangan terhadap pembentukan dan fungsi osteoklas disamping menurunkan kekuatan otot melalui rangsangan terhadap ekspresi berbagai sitokin dan stres oksidatif. Retinopati diabetik merupakan faktor risiko untuk terjadinya gangguan penglihatan yang bersamaan dengan penurunan kekuatan otot akan menyebabkan peningkatan kejadian jatuh sehingga mudah terjadi fraktur. Vitamin D merupakan faktor penting bagi aktifitas tulang dan otot. Defisiensi vitamin D akan merangsang produksi Hormon Paratiroid, yang akan menurunkan pembentukan osteoblas dan meningkatkan resorpsi tulang. Berbagai penelitian in vitro dan in vivo membuktikan bahwa kadar vitamin D secara bermakna mengalami penurunan pada pasien DM. Defisiensi vitamin D juga akan menyebabkan penurunan kekuatan tulang karena mengakibatkan penurunan laju absorpsi Ca+2 melalui usus halus sehingga mengurangi aktifitas otot yang akan meningkatkan kejadian jatuh.

OSTEO3

Gambar 3 : Rangkuman mekanisme terjadinya penurunan kepadatan massa tulang dan peningkatan risiko fraktur pada DM.1)

Simpulan
Diabetes Melitus dan osteoporosis merupakan dua penyakit yang prevalensinya cenderung meningkat terutama pada populasi usia lanjut. Pasien DM tipe 1 mempunyai risiko tinggi untuk mengalami fraktur osteoporosis. Disamping akibat defisiensi insulin yang menimbulkan gangguan pembentukan tulang, kendali glikemik yang buruk disertai retinopati, neuropati, nefropati dan gangguan vaskular perifer, merupakan prediktor kuat terhadap penurunan massa tulang dan peningkatan risiko fraktur. Sebaliknya pada pasien DM tipe 2, kepadatan massa tulang tidak terlalu menurun. Peningkatan risiko fraktur terutama terjadi akibat meningkatnya risiko jatuh karena usia lanjut, gangguan penglihatan, gangguan keseimbangan, penyakit kardiovaskular serta neuropati diabetik dan defisiensi vitamin D yang menyebabkan kelemahan otot.

Daftar Pustaka

1. Hofbauer LC,et.al. Osteoporosis in Patients with Diabetes Mellitus. J Bone Miner Res 2007;22:1317-1328.
2. Wongdee K, Charoenphandhu N. Osteoporosis in diabetes mellitus : Possible cellular and molecular mechanisms. World J Diabetes 2011; 2(3): 41-48.
3. Stefikova K, et.al. Insulin Resistance and Vitamin D Deficiency in Patients With Chronic Kidney Disease Stage 2-3. Physiol Res 2011;60: 149-155.
4. Hamann C, et.al. Bone, sweet bone-osteoporotic fractures in diabetes mellitus. Nat.Rev.Endocrinol, advance online publication 17 January 2012. Available from: URL:http://www.nature.com/nrendo.
5. Roy B. Biomolecular basis of the role of diabetes mellitus in osteoporosis and bone fractures. World J Diabetes 2013; 4(4): 101-113.