GLP 1 Receptor Agonist Treatment:
A Future Approach for a Better Glycaemic Control with Extra Benefit
Alwi Shahab
Subbagian Endokrin Metabolisme
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
FK Unsri/ RSMH Palembang

Pendahuluan
Patofisiologi DM tipe 2 sangat kompleks, yang melibatkan banyak faktor. Saat ini kombinasi metformin dan perubahan gaya hidup masih merupakan pilihan pertama dalam penatalaksanaannya. Namun sesuai dengan perjalanan alamiah dan progresivitas penyakit DM tipe 2, diperlukan pula terapi tambahan. Hal ini mendorong pengembangan terapi berbasis inkretin sesuai dengan hasil penelitian yang membuktikan bahwa gangguan sistem inkretin memegang peran penting dalam patogenesis DM tipe 2. Pada individu sehat, respons insulin terhadap beban glukosa oral lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian glukosa intravena. Keadaan ini disebabkan karena adanya efek potensiasi rangsangan sekresi insulin oleh hormon inkretin. Pada pasien DM tipe 2, respons insulin terhadap beban glukosa oral sama dengan beban glukosa intravena. Hal ini membuktikan bahwa telah terjadi gangguan respons inkretin. Untuk memperbaiki respons inkretin, saat ini dikembangkan 2 pilihan terapi yang telah mendapat rekomendasi dari FDA yaitu DPP 4 inhibitor dan GLP-1 receptor agonist yang dikenal dengan terapi berbasis inkretin.
Terapi berbasis inkretin
Sistem inkretin diperankan oleh 2 hormon kunci, yaitu glucagon-like peptide 1 (GLP-1) dan glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP), yang dihasilkan oleh usus halus sebagai respons terhadap adanya beban glukosa oral. Namun pada DM tipe 2, aktifitas insulinotropik dari GIP tidak terlalu kuat dibandingkan GLP-1, oleh karena itu penelitian lebih banyak difokuskan pada GLP-1.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan salah satu hormon inkretin yang dihasilkan oleh usus halus, yang dapat menurunkan kadar glukosa darah post prandial. Kerja dari hormon ini bersifat “glucose dependent” (tergantung glukosa) , sehingga tidak menimbulkan efek hipoglikemi. Penurunan kadar glukosa darah yang dipicu GLP-1 terjadi disamping karena kerjanya yang kuat merangsang sekresi insulin, juga menghambat sekresi glukagon dan pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, meningkatkan ambilan glukosa serta hambatan terhadap glukoneogenesis. Pada hewan coba, GLP-1 juga memiliki efek trofik terhadap sel-sel beta pankreas, melalui stimulasi pertumbuhan dan differensiasi sel serta hambatan proses apoptosis. Saat ini GLP-1 menjadi pusat perhatian industri farmasi dalam penatalaksanaan Diabetes Melitus tipe 2.
GLP-1 merupakan hormon peptida dengan 30 asam amino, disekresi oleh sel2 L dari ileum terminalis sebagai respons terhadap glukosa, asam amino dan lemak. Pemberian GLP-1 secara eksogen terbukti efektif memperbaiki respons insulin fase awal. Suatu studi yang dilakukan oleh Zander dan kawan-kawan pada tahun 2002 membuktikan bahwa pada pasien2 DM tipe 2 yang diberikan GLP-1 menunjukkan penurunan kadar glukosa darah puasa dan postprandial. GLP-1 mempunyai waktu paruh yang sangat pendek, yaitu hanya sekitar 1,5 menit, karena mengalami inaktivasi secara cepat oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Hal ini mendorong para ahli untuk melakukan 2 pendekatan berbeda dalam meningkatkan kadar hormon inkretin didalam sirkulasi. Pendekatan pertama adalah dengan membuat GLP-1 mimetics (GLP-1 receptor agonist) yaitu agonis reseptor GLP-1 yang mempunyai aktifitas biologik intrinsik secara langsung merangsang sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas. Pendekatan kedua adalah dengan hambatan terhadap aktifitas enzim DPP-4 yang akan meningkatkan kadar fisiologik dari hormon inkretin GLP-1 dan GIP. Saat ini GLP-1 receptor agonist menempati posisi lini kedua penatalaksanaan DM tipe 2 menurut panduan penatalaksaan dari ADA dan AACE. Ada 2 jenis GLP-1 receptor agonist yang sekarang sudah mendapat lisensi di Amerika Serikat, Eropa dan Jepang, yaitu exenatide dan liraglutide, namun masih banyak lagi yang sedang dalam pengembangan. Exenatide, yaitu suatu exendin-4 GLP-1 mimetic yang hampir 53% molekulnya homolog dengan GLP-1 endogen, saat ini di rekomendasi untuk digunakan monoterapi atau kombinasi dengan metformin dan atau sulfonilurea. Liraglutide, yaitu suatu GLP-1 analog dengan hampir 97% molekulnya homolog dengan GLP-1 endogen. Sebanyak 3% perbedaan homolog dengan GLP-1 endogen terletak pada rantai asam lemak (palmitoyl fatty acid) di posisi C16, yang memperpanjang waktu paruh sehingga memungkinkan liraglutide diberikan dengan dosis sekali sehari. Liraglutide dan exenatide diberikan secara subkutan melalui pena injeksi yg telah terisi, sekali atau dua kali sehari. Selain itu, sediaan exenatide seminggu sekali sudah di rekomendasi oleh FDA pada bulan Februari 2012.

Efek biologik inkretin atau terapi berbasis inkretin telah banyak dibahas dalam beberapa jurnal terkemuka.
Pada tingkat pankreas, inkretin memiliki efek pleiotropik. Setelah berikatan dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel beta, inkretin akan memberikan efek-efek sebagai berikut :
1. Transkripsi gen insulin, biosintesis dan determinasi stimulasi sekresi insulin yang bersifat glucose-dependent (bersamaan dengan penurunan kadar glukagon plasma dan hambatan pengosongan lambung, akan memberikan efek penurunan kadar glukosa darah yang bermakna)
2. Memperpanjang daya hidup sel beta pankreas melalui hambatan apoptosis dan kemungkinan juga melalui rangsangan proliferasi/ neogenesis sel-sel beta (pada hewan coba).
3. Hambatan sekresi glukagon yang bersifat glucose-dependent
4. Perbaikan respons sel-sel beta terhadap glukosa (kemungkinan melalui upregulasi biosintesis berbagai produk sel beta yang lain seperti glukokinase dan transporter glukosa (GLUT-2).
Selanjutnya, GLP-1/ GLP-1 receptor agonist memperbaiki dinamika sekresi insulin menuju respons dini dan memulihkan profil bifasik.
Selain itu, inkretin dan terapi berbasis inkretin juga memberikan efek ekstra pankreas, antara lain :
1. Mengatur perilaku makan melalui peningkatan rasa kenyang dan penekanan terhadap pusat nafsu makan serta hambatan terhadap asupan kalori. Sedangkan hambatan sekresi asam lambung dan pengosongan lambung yang distimulasi oleh makanan, tergantung dari dosis obat yang diberikan.
2. Efek inkretin terhadap profil lipid bersifat netral atau sedikit menguntungkan.
3. Efek kardioprotektif (menurunkan tekanan darah, memperbaiki fungsi endotel dan miokardium).

Efektifitas Glikemik :
Hasil dari beberapa studi fase 2 dan 3, double-blind, randomized controlled atau studi komparatif menunjukkan bahwa GLP-1 receptor agonist secara umum menghasilkan penurunan kadar HbA1c dan kadar glukosa darah yang lebih besar dibandingkan DPP-4 inhibitor. GLP-1 receptor agonist juga secara bermakna menurunkan berat badan, sedangkan DPP-4 inhibitor bersifat netral. Hasil ini diperoleh dari pengamatan secara tidak langsung terhadap kebanyakan kasus melalui tinjauan sistematik dan studi meta analisis, karena masih sedikit data yang diperoleh dari studi komparatif langsung antara keduanya. Kebanyakan studi membandingkan antara GLP-1 reseptor agonis dan DPP-4 inhibitor sitagliptin.
1. Exenatide versus Liraglutide.
Suatu studi randomized, open-label, multinasional selama 26 minggu, dilakukan oleh Buse dan kawan2, membandingkan efektifitas exenatide dan liraglutide.
Sebanyak 389 pasien dibagi secara acak, 202 diberi liraglutide 1 x sehari dan 187 exenatide 2 x sehari. Semua subjek adalah pasien DM tipe 2 dewasa yang tidak terkendali dengan dosis maksimal metformin, sulfonilurea atau keduanya. Liraglutide diberikan 1 x sehari dengan dosis 1,8 mg dan exenatide 2 x sehari @ 10 ug. Dari hasil penelitian ini didapatkan hasil :
Liraglutide menurunkan kadar HbA1c lebih besar daripada exenatide (-1.12% vs -0,79%) (p < 0,0001). Liraglutide juga menurunkan kadar glukosa darah puasa lebih besar daripada exenatide (-1.61 mmol/l vs -0,6 mmol/l) (p < 0.0001).
Kedua jenis obat ditoleransi dengan baik dan menghasilkan penurunan berat badan yang sama (-3.2 kg vs -2.87 kg). Liraglutide menyebabkan lebih sedikit efek samping mual dan episode hipoglikemi ringan dibandingkan exenatide.
2. Exenatide seminggu sekali versus Exenatide 2 x sehari
GLP-1 receptor agonist diberikan melalui suntikan subkutan, yang membuat kurang nyaman dan mengurangi kepatuhan pasien. Drucker dan kawan-kawan melakukan studi acak selama 30 minggu, membandingkan efektifitas formula exenatide kerja panjang 2 mg seminggu sekali dengan exenatide 10 ug 2 kali sehari. Subjek penelitian yang dipilih adalah pasien2 DM tipe 2 yang belum mendapat obat atau baru mendapat satu atau lebih OHO. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada subjek penelitian yang mendapat terapi exenatide seminggu sekali terjadi penurunan kadar HbA1c yang lebih bermakna daripada mereka yang mendapat exenatide 2 x sehari (-1,9% vs -1,5%) (p = 0,0023).
Studi ini juga menunjukkan bahwa formula exenatide seminggu sekali memberikan kenyamanan yang lebih dibandingkan formula 2 x sehari.
3. Exenatide versus Sitagliptin.
DeFronzo dan kawan-kawan melakukan penelitian double-blind, randomized, crossover, multicenter terhadap efektifitas exenatide dibandingkan dengan sitagliptin pada pasien2 DM tipe 2 yang sedang mendapat terapi metformin. Subjek penelitian diberikan exenatide 5 ug 2 x sehari selama 1 minggu diikuti dengan 10 ug 2 x sehari selama 1 minggu berikutnya. Selanjutnya, subjek penelitian di cross over dengan terapi alternatif menggunakan sitagliptin.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar glukosa darah 2 jam post prandial mengalami penurunan secara bermakna pada subjek penelitian yang mendapatkan exenatide dibandingkan sitagliptin (133 mg/dl vs 208 mg/dl) (p < 0,0001). Selama periode cross over, perpindahan dari terapi exenatide ke terapi sitagliptin menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah 2 jam post prandial sebesar 73 mg/dl. Hal yang sama terjadi pada perpindahan terapi sitagliptin ke terapi exenatide menyebabkan penurunan kadar glukosa darah 2 jam post prandial sebesar 76 mg/dl. Exenatide dan sitagliptin menyebabkan penurunan kadar glukosa darah puasa yang hampir sama, yaitu -15 mg/dl vs -19 mg/dl. Namun exenatide memberikan efek yang lebih besar terhadap indeks insulinogenik (p = 0,0239) dan penurunan sekresi glukagon postprandial yang lebih bermakna daripada sitagliptin (p = 0,0011).
Exenatide juga menurunkan asupan kalori total yang lebih besar daripada sitagliptin (-134 kcal vs +134 kcal). DeFronzo dan kawan-kawan menyimpulkan bahwa walaupun penelitian ini dilakukan dalam waktu hanya 2 minggu, namun exenatide telah menunjukkan manfaat klinis yang cukup bermakna.
4. Liraglutide versus Sitagliptin.
Suatu studi multicentre, open-label, parallel group yang dilakukan oleh Pratley dan kawan-kawan, membandingkan efektifitas liraglutide dengan sitagliptin, pada pasien2 DM tipe 2 yang tidak terkendali baik dengan metformin. Subjek penelitian dirandomisasi, mendapat 1,2 mg atau 1,8 mg liraglutide sekali sehari atau 100 mg sitagliptin oral sekali sehari. Hasil penelitian menunjukkan bahwa liraglutide 1,8 mg dan 1,2 mg lebih superior dalam kendali glikemik dibandingkan sitagliptin (penurunan HbA1c -1,5%, -1,24% dan -0,9%) (p < 0,0001). Efek samping mual lebih sering terjadi pada subjek yang mendapat liraglutide 1,8 mg (27%) dan 1,2 mg ( 21%) dibandingkan sitagliptin 100 mg (5%).
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa liraglutide lebih efektif dibandingkan sitagliptin dalam mengendalikan kadar glukosa darah serta ditoleransi dengan baik.
Efektifitas Non glikemik
1. Berat badan
Berbagai penelitian membuktikan adanya hubungan yang kuat antara peningkatan berat badan dan kejadian DM tipe 2 serta peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien2 DM tipe 2. Ross dan kawan-kawan menyarankan agar manajemen berat badan hendaklah dijadikan faktor penting dalam memilih terapi anti diabetik. GLP-1 receptor agonist terbukti dapat menurunkan berat badan secara signifikan antara -2,8 sampai – 4,8 kg. Sebaliknya, DPP-4 inhibitor, sebagaimana dibuktikan dalam beberapa penelitian, tidak banyak pengaruhnya terhadap penurunan berat badan dibandingkan plasebo.Perbedaan antara GLP-1 receptor agonis dan DPP-4 inhibitor terletak pada perspektif farmakologik. GLP-1 endogen bekerja mengurangi pengosongan lambung dan menghambat motilitas usus halus bagian atas. Hal ini akan meningkatkan rasa kenyang sehingga mengurangi asupan makanan. Walaupun kedua terapi inkretin menyebabkan peningkatan kadar GLP-1, DPP-4 inhibitor hanya menyebabkan peningkatan kadar GLP-1 endogen dalam parameter fisiologik. GLP-1 receptor agonis diberikan dalam dosis farmakologik yang secara potensial menyebabkan peningkatan GLP-1 yang jauh lebih tinggi sehingga memberikan efek yang lebih lama terhadap rasa kenyang.
2. Patogenesis sel-sel beta pankreas.
Pada DM tipe 2 terjadi penurunan massa sel beta yang secara progresif merusak fase awal sekresi insulin. Bila kendali glikemik tidak dapat dicapai dengan pemberian obat-obat anti diabetik lini pertama dan kedua, maka insulinlah yang menjadi pilihan terakhir, walaupun terapi insulin memberikan risiko terjadinya efek samping hipoglikemi yang signifikan. Oleh karena itu obat-obat anti diabetik yang dapat memperbaiki fungsi sel beta pankreas lebih disukai. Berbagai studi membuktikan adanya hubungan antara penurunan massa dan fungsi sel beta pankreas dengan penurunan kadar hormon inkretin. Farilla dan kawan-kawan melakukan studi in vitro menggunakan isolat sel-sel islet pankreas manusia untuk mengetahui efek GLP-1 terhadap massa sel beta dan neogenesis. Sel-sel islet pankreas manusia di biakkan selama 5 hari dengan GLP-1 dan kontrol, diikuti dengan analisis viabilitas umum dan dengan menggunakan petanda propaoptosis dan anti apoptosis.
Morfologi 3 dimensi mengalami perbaikan pada islet pankreas yang diberi GLP-1 dibandingkan dengan kontrol. Studi ini membuktikan bahwa GLP-1 memperbaiki morfologi sel beta pankreas dan memperbaiki fungsinya serta menghambat proses apoptosis.
3. Gangguan fungsi ginjal
Penyakit ginjal kronik merupakan komplikasi DM tipe 2 yang sering ditemukan akibat penurunan fungsi ginjal yang progresif. Kendali glikemik yang baik (HbA1c < 7%) merupakan target yang harus dicapai untuk mencegah terjadinya kerusakan ginjal lebih lanjut. Namun, banyak obat-obat antidiabetik oral dikontraindikasikan atau memerlukan penyesuaian dosis tergantung derajat kerusakan ginjalnya. Farmakokinetik dari masing-masing terapi inkretin berbeda-beda, bahkan diantara kelas yang sama sehingga perlu pertimbangan yang matang bila akan diberikan pada pasien2 dengan gangguan fungsi ginjal. Exenatide dan liraglutide memiliki profil farmakokinetik yang sangat berbeda dimana exenatide terutama di eliminasi melalui ginjal, sedangkan liraglutide mengalami proteolisis secara umum. Kedua jenis obat menunjukkan interaksi yang terbatas dengan obat-obat lain.
Exenatide ditoleransi dengan baik pada gangguan fungsi ginjal ringan dan sedang, namun tidak dapat diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal tahap akhir. Berdasarkan rekomendasi FDA di Amerika Serikat dan NICE di Inggeris, exenatide kerja panjang seminggu sekali masih bisa diberikan pada pasien2 dengan gangguan fungsi ginjal ringan, namun kontraindikasi diberikan pada gangguan fungsi ginjal sedang dan berat. Liraglutide tidak dieliminasi melalui ginjal, melainkan mengalami proteolisis secara umum. Suatu studi yang melibatkan 7 laki-laki sehat yang diberikan radio-labelled liraglutide, menunjukkan bahwa obat ini mengalami metabolisme oleh enzim DPP-4 sama seperti GLP-1 endogen walaupun dengan laju yang lebih lambat. Tidak ditemukan liraglutide utuh yang diekskresikan, menunjukkan bahwa obat ini sepenuhnya telah mengalami metabolisme didalam tubuh. Studi klinis menunjukkan bahwa gangguan fungsi ginjal dan hati tidak merubah profil farmakokinetik dari liraglutide secara signifikan. Suatu studi yang dilakukan terhadap 30 pasien DM tipe 2 dengan berbagai derajat gangguan fungsi ginjal. dibandingkan dengan pasien DM tipe 2 yang fungsi ginjalnya masih baik, diberikan 0,75 mg liraglutide s.c. Analisis regresi menunjukkan bahwa penurunan bersihan kreatinin tidak mempengaruhi profil farmakokinetik liraglutide secara signifikan dan juga tidak disertai dengan peningkatan kejadian efek samping.
Studi ini menyimpulkan bahwa liraglutide dapat digunakan dengan aman pada pasien2 DM tipe 2 yang mengalami gangguan fungsi ginjal, bahkan pada gangguan fungsi ginjal tahap akhir, liraglutide tidak memberikan efek samping yang bermakna. Namun dikarenakan studi jangka panjang dengan jumlah subjek yang lebih besar terhadap penggunaan liraglutide pada pasien2 DM tipe 2 dengan gangguan fungsi ginjal sedang dan berat belum dilakukan, maka sampai saat ini pemberian liraglutide pada gangguan fungsi ginjal sedang dan berat belum direkomendasikan.
4. Efek Proteksi Kardiovaskular
Disamping kendali glikemik, dalam pemberian terapi inkretin perlu pula diperhatikan efek proteksinya terhadap kardiovaskular. Karena perbedaan yang jelas dari efek farmakologik GLP-1 receptor agonist dengan DPP-4 inhibitor, maka efeknya terhadap profil lipid dan tekanan darah lebih signifikan.
Pemberian GLP-1 receptor agonis dapat menurunkan tekanan darah sistolik 1 – 7 mmHg, sedangkan DPP-4 inhibitor tidak menimbulkan efek penurunan tekanan darah sistolik. Suatu double-blind, randomized, multicentre, crossover study, menunjukkan bahwa pemberian exenatide 2 x sehari selama 6 minggu menurunkan kadar trigliserida lebih besar daripada sitagliptin (p = 0,0118). Penelitian double-blind selama 26 minggu yang membandingkan liraglutide 1,2 mg dan 1,8 mg dengan 100 mg sitagliptin mendapatkan penurunan kadar trigliserida sebesar 17 mg/dl, 38 mg/dl dan 35 mg/dl. Kadar kolesterol total juga menurun lebih banyak pada pemberian liraglutide dibandingkan sitagliptin (p = 0,0332). Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi manfaat terapi inkretin dalam hal penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
5. Keamanan dan Tolerabilitas
Studi klinis menunjukkan bahwa baik GLP-1 receptor agonist maupun DPP-4 inhibitor mempunyai profil keamanan dan tolerabilitas yang baik.
Seperti diketahui bahwa hampir semua obat anti diabetes mempunyai potensi untuk menyebabkan hipoglikemi. Namun dari beberapa penelitian klinis, angka kejadian hipoglikemi sangat rendah pada pasien DM tipe 2 yang mendapat terapi inkretin. Secara umum, DPP-4 inhibitor memiliki profil tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan GLP-1 receptor agonist, karena efek samping gastrointestinal yang lebih rendah. Efek samping gastrointestinal inilah yang menyebabkan dropout diantara subjek penelitian yang diberikan terapi exenatide dan liraglutide.

Simpulan :
Berbagai studi klinis membuktikan bahwa GLP-1 agonist dan DPP-4 inhibitor menunjukkan efektifitas dan keamanan yang tinggi untuk digunakan dalam penatalaksanaan DM tipe 2, disamping manfaatnya memperbaiki fungsi sel-sel beta pankreas dan kardiovaskular. Efek samping hipoglikemi yang rendah serta manfaatnya dalam menurunkan berat badan menjadikan jenis terapi berbasis inkretin ini pilihan untuk diberikan baik sebagai tambahan pada terapi dengan insulin atau insulin secretagogues atau metformin atau bahkan dapat digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien-pasien DM tipe 2 terutama yang mempunyai berat badan lebih dan usia lanjut. Terapi berbasis inkretin diramalkan akan menempati lini terdepan dalam penatalaksanaan DM tipe 2 dikemudian hari.

Daftar Pustaka :
1. Green BD,et.al. Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analog (Val8)GLP-1 Results in Significant Improvements of Glucose Tolerance and Pancreatic β-Cell Function after 3-Week Daily Administration in Obese Diabetic (ob/ob) Mice. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics 2006;318(2):914-921.
2. Khoo J, Rayner CK, Jones KL, Horowitz M. Incretinbased therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium. Ther Clin Risk Manag 2009. 5:683-698.
3. Garber AJ. Incretin Therapy, Present and Future. Rev Diabet Stud 2011; 8:307-322.
4. Cernea S. The Role of Incretin Therapy at Different Stages of Diabetes. Rev Diabet Stud 2011;8:323-338.
5. Gale.EAM. GLP-1–Based Therapies and the Exocrine Pancreas: More Light, or Just More Heat?. Diabetes 2012;61: 986-988.
6. Brown.DX, Evans M. Choosing between GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: A Pharmacological Perspective. J Nut and Metab 2012:1-10.

—-shahabalwi@yahoo.com—