Strategi Pencegahan Penyakit Kardiovaskular pada DM tipe 2
Fokus pada Dislipidemi Diabetik

Alwi Shahab
Division of Endocrinology and Metabolism
Department of Internal Medicine
Faculty of Medicine University

Telah diakses sebanyak :

wordpress counter

kali

Abstract
A number of cardiometabolic risk factors have been clearly shown to be closely related to DM and CVD: fasting/postprandial hyperglycemia, overweight/obesity, elevated systolic and diastolic blood pressure and dyslipidemia. The characteristic features of diabetic dyslipidemia are a high plasma triglyceride concentration, low HDL cholesterol concentration and increased concentration of small dense LDL-cholesterol particles. The lipid changes associated with DM are attributed to increased free fatty acid flux secondary to insulin resistance.
Treatment goals and strategies for diabetic dyslipidemia must be given equal importance and must be as aggressive as those developed for hyperglycemia. The goal of initiating drug therapy is to achieve optimal levels of these lipoprotein. Statins are traditionally the first medication of choice in diabetic dyslipidemia. However, the combination with cholesterol absorption inhibitor (eg. ezetimibe) can enhance lowering of LDL-C, and fibrate can reduce triglyceride levels and raise HDL-C levels. Two or more lipid lowering medications may be necessary for some patients.

Abstrak
Sejumlah faktor risiko kardiometabolik telah terbukti erat hubungannya dengan DM dan penyakit kardiovaskular, antara lain hiperglikemi puasa/ post prandial, obesitas, hipertensi dan dislipidemia. Gambaran khas dari dislipidemi diabetik dapat berupa peningkatan kadar trigliserida, penurunan kadar HDL cholesterol dan peningkatan kadar partikel2 small dense LDL cholesterol. Perubahan2 profil lipid pada pasien DM tipe ini terjadi akibat meningkatnya kadar asam lemak bebas sebagai dampak dari resistensi insulin. Sasaran dan strategi pengobatan terhadap dislipidemia diabetik hendaklah sama agresifnya dengan penatalaksanaan terhadap hiperglikemi, yaitu untuk mencapai kadar optimal dari profil lipid diatas. Statin merupakan obat pilihan pertama dalam penatalaksanaan dislipidemi diabetik. Kombinasi terapi dengan cholesterol absorption inhibitor (ezetimibe) dapat memperkuat efek penurunan terhadap LDL-C dan kombinasi dengan fibrat dapat menurunkan kadar trigliserid dan meningkatkan kadar HDL-cholesterol. Pada kebanyakan pasien diperlukan pemberian terapi lebih dari satu jenis obat-obat dislipidemi.

Pendahuluan
Komplikasi makrovaskular antara lain Penyakit Arteri Koroner, stroke dan penyakit pembuluh darah perifer, merupakan penyebab kematian utama pada pasien DM. Angka kejadian Penyakit Kardiovaskular pada pasien DM 4 kali lebih sering dibandingkan individu non DM. Dalam kenyataannya, pasien DM yang tidak mempunyai riwayat gangguan pembuluh darah mempunyai risiko yang sama untuk mengalami serangan jantung atau risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular dengan individu non DM yang mempunyai riwayat gangguan pembuluh darah. The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) menyatakan bahwa DM merupakan risiko yang sama / ekivalen dengan Penyakit Kardiovaskular yang memerlukan perawatan agresif untuk mencegah penyulit vaskular lebih lanjut. Walaupun dalam kenyataannya bahwa dislipidemia merupakan faktor risiko signifikan dalam terjadinya komplikasi makrovaskular, kewaspadaan dan penatalaksanaan terhadap dislipidemia sampai saat ini masih belum memadai.
Survai terbaru dari American Diabetes Association / American College of Cardiology terhadap pasien DM menunjukkan bahwa :
60% individu dengan DM tidak mempercayai bahwa mereka mempunyai risiko mengalami dislipidemia.
Hanya 8% individu dengan DM memahami bahwa penurunan kadar kolesterol merupakan salah satu cara penting untuk menurunkan risiko Penyakit Kardiovaskular.
45% individu dengan DM melaporkan bahwa dokter keluarga /perawat kesehatan mereka tidak pernah mendiskusikan tentang manfaat penurunan kolesterol.
The Centers for Disease Control and Prevention baru2 ini melaporkan 70-97% individu dengan DM mengalami dislipidemia. Laporan dari dua pusat kesehatan di Amerika Serikat, menunjukkan bahwa hanya 35,5% dari pasien yang berkunjung ke klinik DM memiliki kadar LDL kolesterol dibawah 100 mg/dl. Huruf C dalam ABC penatalaksanaan DM mengingatkan pasien akan pentingnya evaluasi dan penatalaksanaan kolesterol, yang merupakan bagian integral dari penatalaksanaan DM. Untuk menurunkan komplikasi makrovaskular, pengendalian terhadap profil lipid dan tekanan darah harus sejalan dengan pengendalian terhadap kadar glukosa darahnya.

Dislipidemia pada DM
Dislipidemia pada DM ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL kolesterol. Kadar LDL kolesterol tidak banyak berbeda dengan yang ditemukan pada individu non DM, namun lebih didominasi oleh bentuk yang lebih kecil dan padat (small dense LDL). Partikel2 LDL kecil padat ini secara intrinsic lebih bersifat aterogenik daripada partikel2 LDL yang lebih besar (buoyant LDL particles). Selanjutnya, karena ukurannya yang lebih kecil, kandungan didalam plasma lebih besar jumlahnya, sehingga lebih meningkatkan risiko aterogenik. Trias dari abnormalitas profil lipid ini dikenal dengan istilah“dislipidemia diabetik”.
Adanya dislipidemia diabetik, meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskular dan keadaan ini ekivalen dengan kadar LDL kolesterol antara 150-220 mg/dl. Untuk memahami patofisiologi dislipidemia pada DM, perlu diketahui perubahan2 komposisi lipoprotein yang dapat meningkatkan sifat aterogenisitasnya. Dalam pengamatannya, the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) mendapatkan bahwa mortalitas akibat Penyakit Kardiovaskular diantara pasien DM mencapai 4 kali lebih tinggi daripada individu non DM dengan kadar kolesterol serum yang sama. Selanjutnya, pasien2 DM dengan kadar kolesterol serum terendah, mempunyai angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan kelompok individu non DM yang mempunyai kadar kolesterol tertinggi. Meningkatnya sifat aterogenisitas ini disebabkan karena adanya pengaruh proses glikosilasi, oksidasi dan tingginya kandungan trigliserida didalam lipoprotein. Glikosilasi LDL akan meningkatkan waktu paruhnya, sehingga bentuknya menjadi lebih kecil dan padat serta lebih bersifat aterogenik. Bentuk ini lebih mudah mengalami oksidasi serta lebih mudah diambil oleh makrofag untuk membentuk sel-sel busa (foam cells). Glikosilasi HDL akan memperpendek waktu paruhnya dan membentuk lebih banyak varian HDL3 yang kurang bersifat protektif dibandingkan varian HDL2. Kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hati mengalami penurunan bila HDL banyak mengandung trigliserida. Perbaikan kendali glukosa darah melalui perubahan gaya hidup atau dengan terapi insulin dan OHO dapat menurunkan kadar trigliserida, meningkatkan kadar HDL, mengurangi glikosilasi lipoprotein dan menurunkan kandungan trigliserida didalam lipoprotein.
Peningkatan partikel2 small dense LDL cholesterol pada pasien2 DM tipe 2 yang bersifat sangat aterogenik secara signifikan disertai dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner dan menurunnya angka harapan hidup akibat penyakit jantung iskemik. Penurunan kadar HDL cholesterol juga merupakan prediktor independen terhadap peningkatan risiko penyakit jantung koroner walaupun kadar LDL cholesterolnya rendah.
Oleh karena itu dalam penatalaksanaan DM tipe 2 harus diberikan obat2 yang dapat meningkatkan HDL cholesterol pada kadar yang direkomendasikan (> 40 mg/dl pada laki-laki; > 50 mg/dl pada wanita. Trigliserida untuk saat ini masih belum menjadi fokus utama dalam penatalaksanaan dislipidemi diabetik, walaupun telah lama diketahui bahwa kadar trigliserida yang tinggi juga merupakan faktor prediktif terhadap mortalitas pasien DM tipe 2. The Paris Prospective Study (PPS) menunjukkan bukti epidemiologik bahwa hipertrigliseridemi merupakan prediktor penting terhadap kejadian penyakit jantung koroner pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa atau DM tipe 2.

Penatalaksanaan
Langkah awal penatalaksanaan dislipidemi dimulai dengan penilaian jumlah faktor risiko koroner yang ditemukan pada pasien tersebut (risk assessment) untuk menentukan sasaran kolesterol yang harus dicapai.
Penatalaksanaan dislipidemi terdiri atas :
I. Penatalaksanaan non-farmakologik
II. Penatalaksanaan farmakologik menggunakan obat2 penurun lipid.

I. Penatalaksanaan non-farmakologik
Meliputi terapi nutrisi medis, aktivitas fisik serta beberapa upaya lain seperti berhenti merokok, menurunkan berat badan bagi yang gemuk dan mengurangi asupan alkohol. Penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik dapat menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL kolesterol serta sedikit menurunkan kadar LDL kolesterol.
Terapi Nutrisi Medis
Selalu merupakan tahap awal penatalaksanaan dislipidemi, oleh karena itu disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli gizi. Pada dasarnya adalah pembatasan jumlah kalori dan jumlah lemak. Pasien dengan kadar kolesterol LDL atau kolesterol total yang tinggi dianjurkan untuk mengurangi asupan lemak jenuh dan meningkatkan asupan lemak tidak jenuh rantai tunggal dan ganda ( mono unsaturated fatty acid = MUFA dan poly unsaturated fatty acid = PUFA). Pada pasien dengan kadar trigliserida yang tinggi perlu dikurangi asupan karbohidrat, alkohol dan lemak.

Aktivitas fisik
Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktivitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktivitas fisik bermanfaat, seperti jalan kaki, naik sepeda, berenang dll. Penting sekali diperhatikan agar jenis olahraga disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan pasien, selain itu agar dilakukan secara terus menerus.Pasien DM yang mempunyai BB berlebih sebaiknya mendapat Terapi Nutrisi Medik dan meningkatkan aktivitas fisik. The American Heart Association merekomendasikan untuk pasien DM dengan Penyakit Kardiovaskular bahwa Terapi Nutrisi Medik maksimal dapat menurunkan kadar LDL kolesterol sebesar 15 sampai 25mg/dl. Jadi, bila kadar LDL kolesterol mengalami peningkatan lebih dari 25 mg/dl diatas kadar sasaran terapi, hendaklah diputuskan untuk menambahkan terapi farmakologik terutama terhadap pasien2 dengan risiko tinggi (pasien DM dgn riwayat infark miokard sebelumnya atau dengan kadar LDL kolesterol tinggi (diatas 130mg/dl).

II. Penatalaksanaan farmakologik
Berbagai studi klinis menunjukkan bahwa terapi farmakologik dengan obat2 penurun lipid memberi manfaat perbaikan profil lipid dan menurunkan komplikasi Kardiovaskular pada pasien2 DM tipe 2.
Hasil dari beberapa studi klinis mendukung rekomendasi ADA (American Diabetes Association), bahwa kadar LDL kolesterol dibawah 100 mg/dl merupakan sasaran utama penatalaksanaan dislipidemia diabetik. Obat yang paling kuat menurunkan kadar LDL cholesterol adalah golongan HMG CoA reductase inhibitor yaitu statin. Golongan ini telah disepakati sebagai lini pertama pengobatan pasien2 dengan dislipidemi diabetik. Statin dapat menurunkan kadar LDL cholesterol sebesar 50% dan juga memberikan manfaat tambahan terhadap peningkatan kadar HDL cholesterol dan penurunan kadar trigliserida. Statin dapat diberikan sebagai monoterapi atau dapat pula diberikan kombinasi pada pasien2 yang mengalami kelainan metabolisme lipid yang ganda. Selain itu statin juga mempunyai efek pleiotropik antara lain sebagai anti inflamasi, meningkatkan kadar nitrat oksida dan vasodilatasi. Obat-obat golongan statin telah terbukti dapat menurunkan angka kematian kardiovaskular maupun angka kematian secara keseluruhan. Data-data klinis baik dari berbagai studi pencegahan primer maupun sekunder pada pasien2 DM menunjukkan bahwa manfaat statin semakin nyata pada pasien2 dengan kadar HDL cholesterol yang rendah. Costa dan kawan-kawan melakukan meta-analisis terhadap 12 studi untuk mengevaluasi manfaat klinis dari pengobatan dislipidemia sebagai pencegahan primer maupun sekunder pada pasien-pasien DM dan non DM. Mereka mendapatkan bahwa terapi dengan statin sama efektifnya baik pada pasien DM maupun non DM dalam penurunan risiko kejadian penyakit jantung koroner.
Studi-studi klinis seperti PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), TNT (Treating to New Targets) dan IDEAL (Incremental Decrease in Clinical End-point Through Aggressive Lipid Lowering) trials telah melakukan pengujian hipotesis “ the lower, the better “ dan membuktikan bahwa pemberian terapi statin yang lebih agresif dengan pencapaian target kadar LDL-C yang lebih rendah, disertai dengan perbaikan luaran klinis. Studi ESTABLISH juga menunjukkan manfaat lebih dari pemberian statin dini terhadap stabilisasi lesi aterosklerotik pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut di Jepang. Dalam studi ESTABLISH, peneliti mendapatkan bahwa dengan pemberian atorvastatin selama 6 bulan pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut, menurunkan volume plak secara bermakna. Studi CARDS (the Collaborative Atorvastatin DM Study), suatu studi acak buta ganda, multicenter dan multi nasional melibatkan 2838 pasien DM tipe 2 yang disertai dengan salah satu dari beberapa komorbid/ faktor risiko seperti hipertensi, retinopati, albuminuri dan merokok, diberikan atorvastatin 10 mg perhari atau plasebo. Pasien-pasien tersebut dievaluasi selama hampir 4 tahun untuk melihat kejadian Sindrom Koroner Akut, Revaskularisasi Koroner atau Stroke. Dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian atorvastatin 10 mg perhari dapat menurunkan angka kejadian kardiovaskular sebesar 37% dibandingkan plasebo. Selain menurunkan kadar LDL-C (lipid lowering effect), statin juga memiliki pleiotropic effect, yaitu efek lain yang menguntungkan seperti anti inflamasi, efek imunomodulasi dan perbaikan disfungsi endotel. Penurunan kadar trigliserida dengan menggunakan gemfibrozil (salah satu golongan fibrat), seperti yang ditunjukkan dalam VA-HIT secondary prevention study, dapat pula menurunkan angka kejadian komplikasi kardiovaskular berulang sebesar 24%. Asam fibrat mempunyai manfaat bagi pasien dengan dislipidemia diabetik untuk menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL cholesterol, walaupun tidak banyak pengaruhnya terhadap kadar LDL cholesterol. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa asam fibrat merupakan obat yang efektif dalam menurunkan angka kejadian komplikasi kardiovaskular pada pasien2 DM yang disertai dengan hipertrigliseridemia dan penurunan kadar HDL cholesterol. Pada Helsinky Heart Study, suatu primary prevention, double-blind, placebo-controlled study, sebanyak 4081 laki-laki dengan dislipidemia diikutsertakan dalam penelitian untuk mengetahui efektivitas gemfibrozil pada pencegahan penyakit jantung koroner. Setelah pemantauan selama 18 tahun, para peneliti membandingkan angka kejadian penyakit jantung koroner, keganasan dan semua penyebab kematian pada kelompok yang diberi gemfibrozil dan plasebo.
Terapi gemfibrozil dengan dosis 1200 mg perhari pada 2046 laki-laki dalam penelitian ini menunjukkan penurunan kadar trigliserida sebesar 35%, total cholesterol sebesar 11% dan peningkatan HDL cholesterol sebesar 11%. Terapi dengan gemfibrozil juga menunjukkan penurunan kejadian penyakit jantung koroner sebesar 34%.

Terapi Kombinasi
Banyak studi yang membuktikan bahwa terapi kombinasi antara statin dan berbagai obat lain seperti bile acid resin, fibrat dan niacin memberikan manfaat yang lebih baik dalam hal penurunan kadar LDL kolesterol, namun pemakaiannya terkendala oleh meningkatnya kejadian efek samping dan interaksi obat. Kombinasi ezetimibe dengan statin merupakan strategi baru dalam memperbaiki profil lipid pada pasien DM tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan simvastatin pada dosis 10/10,10/20, 10/40 dan 10/80 mg menghasilkan penurunan kadar LDL kolesterol, total kolesterol, trigliserida, non HDL cholesterol dan apolipoprotein (Apo) B yang lebih besar dibandingkan simvastatin monoterapi serta ditoleransi dengan baik.

Simpulan
Pasien-pasien DM tipe 2 berisiko tinggi untuk mengalami penyakit jantung koroner. Tingginya angka kejadian komplikasi penyakit kardiovaskular pada populasi ini terutama disebabkan karena gangguan metabolisme lipid, yang ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida, menurunnya kadar HDL kolesterol dan meningkatnya jumlah partikel2 small dense LDL. Modifikasi gaya hidup dan kendali glukosa darah dapat memperbaiki profil lipid secara umum, namun intervensi farmakologik, lebih dianjurkan terutama ditujukan terhadap LDL kolesterol. Peranan statin dalam menurunkan kadar LDL kolesterol terbukti dapat mengurangi angka kejadian komplikasi Penyakit Kardiovaskular, baik pada kelompok pasien dengan PJK maupun yang mempunyai risiko ekivalen dgn PJK seperti pada pasien-pasien DM tipe 2.
Pada kebanyakan pasien dengan dislipidemi diabetik, diperlukan pemberian terapi lebih dari satu jenis obat-obat dislipidemi, antara lain kombinasi antara statin dengan gemfibrozil dan ezetimibe.

Daftar Pustaka

Canadian DM Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Dyslipidemia in Adults with DM. Canadian Journal of DM 2006;30(3):230-240.

Ginsberg HN. Review:Efficacy and Mechanisms of action of Statins in the Treatment of Diabetic Dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:383-392.

Laakso M. Lipid disorders in type 2 DM. Endocrinol Nutr 2009;56(Suppl 4):43-45

Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 DM mellitus. Nature Clin Pract Endocrinol & Metab 2009;5(3):150-159.

Spratt KA. Managing Diabetic Dyslipidemia:Aggressive Approach. J Am Osteopath Assoc. 2009;109 (Suppl 1):2-7.

Tomkin GH. Targets for Intervention in Dyslipidemia in DM. Diab Care 2008;31(Suppl 2):241-248.