Sudah diakses sebanyak :

wordpress counter

kali

Pendahuluan

Hipoglikemia adalah suatu keadaan klinis yang terjadi akibat penurunan kadar glukosa darah dibawah rentang batas normal. Hipoglikemia dapat disebabkan oleh berbagai kelainan dan berat ringannya ditentukan pula oleh lamanya terjadi penurunan kadar glukosa darah serta berat ringan gejala yang timbul. Pada pasien DM, hipoglikemia terutama terjadi akibat pemberian obat-obat golongan sulfonilurea dan pemakaian insulin. Pengaruh buruk hipoglikemia terutama akan menyebabkan gangguan fungsi syaraf otak yang bila berlangsung lama akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Kekawatiran akan terjadinya hipoglikemia dalam penatalaksanaan DM, terutama pada pasien usia lanjut menimbulkan permasalahan dalam kendali glukosa darah yang akan meningkatkan risiko komplikasi makro dan mikrovaskular akibat hiperglikemia.
Tinjauan pustaka ini akan membahas patofisiologi dan penatalaksanaan hipoglikemia pada pemakaian insulin terutama pada pasien DM usia lanjut.

Regulasi kadar glukosa darah (Homeostasis Glukosa)
Sistem syaraf pusat sangat tergantung dengan oksidasi glukosa sebagai sumber energi utamanya. Gangguan suplai glukosa akan mengakibatkan gangguan fungsi otak (neuroglikopenia), dan bila berlangsung lama akan menyebabkan kerusakan syaraf otak yang irreversibel dan kematian. Pada orang dewasa sehat dengan BB 70 kg, kebutuhan glukosa otak diperkirakan sebanyak 1 mg/kg/menit) atau sebanyak 100 g/hari. Ambilan glukosa otak difasilitasi oleh 2 transporter glukosa yaitu GLUT 1 dan GLUT3 yang tidak tergantung dengan insulin. Dalam keadaan hipoglikemia, sistem transportasi glukosa ini mengalami gangguan. Sedangkan pada hipoglikemia kronik akan terjadi up regulasi transporter glukosa, suatu fenomena penting yang berperan dalam terjadinya hypoglycemia unawareness.
Dalam keadaan puasa, otak dapat menggunakan benda2 keton (β-hydroksi-butirat dan aseto asetat) sebagai sumber energi alternatif. Ambilan benda2 keton oleh otak proporsional dengan kadarnya didalam darah. Oksidasi benda2 keton dapat menjadi sumber energi hanya bila kadarnya didalam sirkulasi mengalami peningkatan, seperti terjadi dalam keadaan puasa yang lama.
Jadi bila kadar glukosa darah rendah, sedangkan kadar keton sangat tinggi, maka otak sebagian terlindung dari efek buruk hipoglikemia. Namun bila kadar glukosa dan keton rendah, seperti terjadi pada hipoglikemi akibat pemberian insulin dan gangguan oksidasi asam lemak, otak akan sangat rentan terhadap gangguan metabolik. Kadar glukosa didalam sirkulasi ditentukan oleh keseimbangan antara asupan glukosa (absorpsi + produksi) dan utilisasi/ penggunaannya oleh berbagai jaringan. Dalam keadaan puasa, produksi glukosa tergantung pada ketersediaan substrat2 yang diperlukan bagi proses glikogenolisis dan glukoneogenesis. Sementara utilisasi glukosa ditentukan oleh ambilan glukosa dan ketersediaan sumber energi alternatif terutama bagi jaringan otot. Mekanisme utama yang berperan dalam pencegahan hipoglikemia ditunjukkan dalam gambar dibawah ini. Dalam keadaan puasa (post absorptive state), kadar insulin menurun, sehingga menurunkan ambilan glukosa oleh hepar, otot dan lemak. Glikogenolisis didalam hati merupakan proses paling penting untuk memenuhi kebutuhan glukosa dalam keadaan puasa selama 12 sampai 24 jam. Bila puasa berlangsung lebih lama, setelah simpanan glikogen hati berkurang, akan terjadi lipolisis dan pemecahan protein untuk mempertahankan kadar asam lemak, gliserol dan asam amino didalam aliran darah. Asam lemak akan digunakan oleh otot sebagai sumber energi dan oleh hati untuk memproduksi benda2 keton yang akan digunakan sebagai sumber energi alternatif bagi jaringan2 tubuh lain. Gliserol dan asam amino akan diambil oleh hati dan ginjal yang akan digunakan sebagai bahan utama bagi proses glukoneogenesis. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa produksi glukosa pada laki-laki sehat sekitar 1,8 mg/kg/menit selama dalam keadaan puasa sampai 40 jam. Kontribusi proses glukoneogenesis terhadap produksi glukosa basal meningkat dari 41% setelah 12 jam sampai 92% setelah 40 jam puasa. Dalam keadaan puasa yang lama, ginjal memproduksi 25% atau lebih dari total kebutuhan akan glukosa, terutama melalui proses glukoneogenesis dari glutamine, laktat dan gliserol. Pada insufisiensi ginjal kronik yang berat akan terjadi gangguan produksi glukosa renal sehingga akan menimbulkan hipoglikemi puasa. Bila kadar glukosa plasma berada dibawah nilai ambang hipoglikemi, akan terjadi pelepasan hormon2 kontra regulasi, sebagai usaha untuk meningkatkan produksi glukosa. Nilai ambang ini diperkirakan pada kadar 67 mg/dl. Bagian ventromedial hipothalamus merupakan organ utama yang berperan dalam respons kontra regulasi.

Hormon2 kontra regulasi terbagi dalam 2 kelompok, yaitu :
Hormon2 kerja cepat yaitu katekolamin dan glukagon.
Hormon2 kerja lambat yaitu growth hormone dan kortisol.
Katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) bekerja menghambat sekresi insulin dan secara langsung merangsang proses glukoneogenesis di hepar dan ginjal, menghambat utilisasi glukosa di jaringan perifer dan merangsang proses lipolisis. Selanjutnya proses lipolisis akan menghasilkan substrat2 yang diperlukan untuk glikoneogenesis (yaitu gliserol) dan sumber energi alternatif bagi otot (yaitu asam lemak dan benda2 keton). Glukagon terutama bekerja merangsang produksi glukosa hati, namun sangat sedikit atau bahkan tidak mempunyai efek terhadap utilisasi glukosa perifer atau stimulasi produksi glukosa ginjal. Walaupun glukagon merangsang lipolisis dan ketogenesis, namun hanya mempunyai efek minimal terhadap mobilisasi prekursor glukoneogenesis dari lemak. Efek kontra regulasi dari kortisol dan growth hormone terjadi beberapa jam setelah hipoglikemi. Jadi kedua hormon ini hanya berperan minimal dalam pencegahan hipoglikemi akut, namun penting dalam pencegahan hipoglikemi akibat puasa yang lama. Kortisol merangsang glukoneogenesis hati dan lipolisis, sehingga meningkatkan kadar asam lemak bebas dan gliserol. Growth hormone juga mempunyai efek yang sama terhadap lipolisis dan glukoneogenesis, serta secara bersamaan menekan utilisasi glukosa di jaringan perifer. Kedua hormon diatas dapat meningkatkan lipolisis untuk menghasilkan substrat penting bagi proses glukoneogenesis, serta asam lemak bebas dan benda2 keton yang akan digunakan sebagai sumber energi alternatif.

Definisi Hipoglikemi
Diagnosis hipoglikemi ditegakkan berdasarkan trias Whipple, yaitu :
– Adanya gejala2 dan tanda2 hipoglikemi
– Kadar glukosa plasma yang rendah
– Terjadi pemulihan gejala setelah kadar glukosa plasma kembali normal melalui pemberian glukosa eksogen.
Namun, nilai cutoff dari kadar glukosa plasma untuk menetapkan hipoglikemi masih simpang siur. Berbagai kepustakaan menggunakan rentang nilai antara 45 sampai 75 mg/dl (2,5 – 4,2 mmol/l). Dalam praktek sehari-hari, definisi hipoglikemi disesuaikan dengan keadaan klinis. Walaupun tidak ada ketentuan pasti tentang seberapa rendah kadar glukosa darah sebagai patokan mendefinisi-kan hipoglikemi, namun terdapat kesepakatan bahwa kadar glukosa plasma vena antara 45 sampai 60 mg/dl (2,5 – 3,3 mmol/l) jelas mendukung diagnosis hipoglikemi, dan bila dibawah 45 mg/dl (2,5 mmol/l) biasanya sudah menimbulkan gejala klinis yang berat. Bila kadar glukosa darah yang rendah disertai dengan gejala2 neurologik, kecurigaan terhadap hipoglikemi lebih tinggi dan perlu segera dicari faktor penyebabnya. Pada pasien diabetes yang diterapi dengan insulin, kadar glukosa darah hendaklah dipertahankan diatas 75 mg/dl (4,2 mmol/l) untuk mencegah kemungkinan terjadinya hipoglikemi simtomatis dan hypoglycemia unawareness.

Tanda-tanda dan gejala-gejala hipoglikemi
Tanda-tanda dan gejala-gejala hipoglikemi dibagi dalam 2 kategori, yaitu otonomik dan neuroglikopenik. Tanda-tanda dan gejala-gejala otonomik terjadi akibat aktivasi sistem syaraf otonom melalui pelepasan epinefrin dari medulla adrenal kedalam sirkulasi dan norepinefrin dari ujung2 syaraf simfatis postganglionik kedalam jaringan2 target. Dalam keadaan normal, ambang glikemik bagi pelepasan katekolamin lebih tinggi daripada ambangnya bagi induksi gejala-gejala neuroglikopenik. Sehingga gejala-gejala otonomik mengawali timbulnya gejala-gejala neuroglikopenik. Gejala-gejala dan tanda-tanda yang berhubungan dengan pelepasan katekolamin dapat berupa tremor, muka pucat, palpitasi, takhikardia, tekanan nadi yang melebar dan rasa cemas (ansietas). Berkeringat, rasa lapar dan parestesia juga umum ditemukan, yang biasanya dimediasi oleh adanya pelepasan asetilkholin. Pada orang dewasa, pengeluaran keringat lebih mencolok, hal ini diduga akibat stimulasi oleh syaraf2 simfatis kolinergik post ganglionik. Gejala2 neuroglikopenik terjadi akibat kekurangan glukosa didalam otak. Karena glukosa merupakan sumber energi utama untuk metabolisme jaringan otak, maka penurunan kadar glukosa darah tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan energi bagi otak. Gejala-gejala neuroglikopenik tidak dapat dibedakan dengan gejala2 akibat terjadinya hipoksia jaringan otak. Gejala2 tersebut antara lain berupa rasa lemas, kelelahan, pusing, sakit kepala, perubahan perilaku dan bingung. Pasien dapat mengalami letargi, mudah tersinggung dan bahkan dapat bersikap agresif. Dapat pula terjadi gangguan fungsi kognitif, gangguan berfikir dan berkonsentrasi, aphasia dan bicara kacau. Disamping itu, hipoglikemia dapat menyebabkan pandangan kabur, kebutaan, paresthesia, hemiplegi, hipotermi, dan bahkan koma, kejang dan berakhir dengan kematian. Episode hipoglikemi yang lama dan berat dapat menimbulkan kematian sel syaraf, sehingga menyebabkan gangguan fungsi otak yang permanen. Dengan bertambahnya usia, gejala2 hipoglikemi menjadi berkurang dan profil gejalapun mengalami perubahan.

Dalam suatu studi di Inggeris yang membandingkan respons terhadap hipoglikemi pada 7 orang dewasa (5 orang laki-laki) non diabetes yang berumur 65 sampai 80 tahun dengan 6 orang (3 orang laki-laki) usia 24 sampai 49 tahun, menunjukkan bahwa skor gejala berkurang secara bermakna pada kelompok usia yang lebih tua. Pada pasien DM, faktor predisposisi terjadinya hypoglycemia antara lain faktor usia, gangguan fungsi jantung, ginjal dan hati serta adanya sepsis dan gizi buruk. Disamping itu, beberapa jenis obat dapat pula mengadakan interaksi dengan golongan sulfonilurea dan insulin, sehingga memperkuat efek hipoglikemik kedua jenis obat ini. Obat-obatan dapat menyebabkan hipoglikemi melalui beberapa mekanisme, yaitu melalui :

Peningkatan sekresi insulin :
• Disopyramide
• Quinine
• Pentamidine
• Ritodrine
• Isoniazide
• Chloroquine

Peningkatan ambilan dan utilisasi glukosa dijaringan perifer :
• Beta adrenergic blocker
• ACE inhibitor
• Biguanid
• PPAR γ agonist

Penurunan produksi glukosa di hati:
• Alkohol
• Mekanisme otoimun :
• Hidralazine
• Procainamide
• Interferon a
• Obat2 yang mengandung gugus sulfhydryl (methimazole,
penicillamine, captopril,

Tidak jelas mekanismenya (diduga menurunkan klirens insulin) :
• Sulfonamide
• Salisilat
• Antikoagulan (dicumarol, warfarin)
• Analgetik, antiinflamasi (indomethazine, colchicin, parasetamol, fenilbutazon
• Anti psikotik (haloperidol, chlorpromazine)
• Ketoconazole
• Anti Parkinson (Selegiline)
• Octreotide
• Phenytoin

Klasifikasi klinis hipoglikemi
Secara klinis hipoglikemi dibagi dalam 3 kategori, yaitu :
Hipoglikemi ringan, yaitu bila gejala2 dan tanda2 hipoglikemi ringan dan dapat diobati sendiri oleh pasien.
Hipoglikemi sedang, yaitu bila gejala2 dan tanda2 hipoglikemi disertai dengan gangguan kognitif ringan, namun pasien masih bisa menanggulanginya sendiri.
Hipoglikemi berat, bila disertai dengan gangguan kognitif berat, bahkan sampai terjadi koma dan kejang sehingga pasien tidak dapat menanggulanginya sendiri.

Penatalaksanaan Hipoglikemia
Gejala-gejala dan tanda-tanda hipoglikemi bersifat non spesifik, sehingga langkah awal dalam mengevaluasi pasien yang diduga mengalami hipoglikemia adalah dengan menentukan kadar glukosa darah.
Pada kebanyakan pasien, pengukuran kadar glukosa darah saat terjadinya gejala-gejala klinis sulit dilakukan karena gejala yang timbul terlalu singkat dan pasien jauh dari pusat pelayanan kesehatan.
Pengukuran kadar glukosa darah kapiler dengan menggunakan glukometer dapat dipakai sebagai pedoman untuk memastikan diagnosis serta untuk menyingkirkan kecurigaan hipoglikemi sebagai penyebab timbulnya gejala-gejala klinis. Namun interpretasi hasilnya hendaklah dilakukan secara hati2 karena pengukuran kadar glukosa darah secara teknis bisa salah bila dilakukan oleh pasien sendiri yang mungkin belum pernah mengalami gejala-gejala otonomik dan neurogligopenik.

Perlu dilakukan anamnesis yang teliti mengenai beberapa hal, antara lain :
– pekerjaan pasien
– riwayat keluarga yang menderita diabetes
– riwayat pemakaian obat-obat golongan sulfonylurea atau insulin
– riwayat konsumsi alcohol
– riwayat penyakit yang menjadi faktor predisposisi
– obat-obat lain yang digunakan pasien

Juga perlu ditanyakan tentang :
– frekuensi dan lamanya episode gejala,
– ada tidaknya gejala-gejala otonomik dan atau neuroglikopenik,
– apakah gejala berkurang dengan minum larutan gula
– kapan gejala2 tersebut terjadi (pada saat puasa atau sesudah makan)

Pasien yang mengalami hipoglikemi hanya pada periode postprandial mungkin menderita idiopathic reactive hypoglycemia. Namun, penyebab hipoglikemi lain seperti insulinoma dapat pula menimbulkan hipoglikemi postprandial.
Kelompok usia lanjut perlu mendapat perhatian khusus, karena mereka sering tidak mengalami gejala-gejala dini hipoglikemi akibat gangguan fungsi syaraf otonom (hypoglycemia unawareness), sehingga glukosa darah dapat turun mencapai kadar yang sangat rendah (< 40 mg/dl) yang dapat menimbulkan kerusakan syaraf otak yang irreversible.Penatalaksanaan hipoglikemi di rumah sakit sebaiknya melibatkan kerjasama tim. Pemantauan kadar glukosa darah yang ketat perlu dilakukan untuk menentukan penatalaksanaan yang efisien dan efektif. Penilaian terhadap keadaan umum dan status gizi pasien perlu dilakukan agar dapat ditentukan apakah pasien masih bisa diberikan terapi oral atau sudah memerlukan terapi parenteral. Setelah kejadian hipoglikemi teratasi, harus segera dicari faktor penyebabnya serta dilakukan penyesuaian dosis OHO atau insulin, atau bila perlu diganti dengan obat-obat yang lebih aman dalam mengendalikan kadar glukosa darah. Insulin basal yang dikombinasi dengan OHO aman digunakan pada pasien2 DM tipe2. Dalam suatu review dari beberapa studi klinis acak terkendali, yang membandingkan pemberian insulin monoterapi dan kombinasi dengan OHO, 13 dari 14 diantaranya tidak menunjukkan perbedaan bermakna dari angka kejadian hipoglikemi. Penggunaan insulin analog terbukti mengurangi angka kejadian hipoglikemi. Dalam beberapa studi menunjukkan bahwa angka kejadian hipoglikemi lebih rendah pada pemakaian insulin glargine dan insulin detemir, dibandingkan dengan insulin NPH. Sebelum dipulangkan, pasien dan keluarganya diberikan edukasi tentang cara-cara pengenalan dan penanggulangan hipoglikemi, pengaturan makan dan dosis OHO atau insulin.

Simpulan :
Hipoglikemia adalah suatu keadaan klinis yang terjadi akibat penurunan kadar glukosa darah dibawah rentang batas normal. Bila kadar glukosa darah turun sampai dibawah 40 mg/dl, akan memberikan gejala-gejala neurologik yang berat dan irreversibel. Pada pasien DM, hipoglikemia terutama terjadi akibat pemberian obat-obat golongan sulfonilurea dan pemakaian insulin. Kekawatiran akan terjadinya hipoglikemia dalam penatalaksanaan DM, terutama pada pasien usia lanjut menimbulkan permasalahan dalam kendali glukosa darah yang akan meningkatkan risiko komplikasi makro dan mikrovaskular akibat hiperglikemia. Pada kelompok usia lanjut, manifestasi gejala dan tanda2 hipoglikemia seringkali tidak jelas dikarenakan adanya neuropati otonom (hypoglycemia unawareness) , sehingga terkadang pasien datang ke rumah sakit sudah dalam keadaan hipoglikemia yang berat. Hipoglikemia dapat memprovokasi terjadinya gangguan hemodinamik sehingga dapat meningkatkan angka kejadian stroke, infark miokard, dan aritmia ventrikel serta sudden death.
Hipoglikemia dapat pula menimbulkan penurunan kesadaran dan kejang, yang pada usia lanjut akan meningkatkan risiko jatuh dan fraktur karena adanya komorbiditas seperti osteoporosis. Dalam pencegahan dan penatalaksanaan hipoglikemia pada pasien DM tipe 2 usia lanjut, edukasi terhadap keluarga memegang peranan yang sangat penting. Pemberian insulin analog yang bersifat lebih fisiologik dalam mengendalikan kadar glukosa darah, dapat mengurangi frekuensi kejadian hipoglikemia.

Daftar Pustaka :

United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837–852.

Cryer PE: Hypoglycaemia: the limiting factor in the glycaemic management of type I and type II diabetes.Diabetologia 2002; 45:937–948.

Tomky D. Detection, Prevention, and Treatment of Hypoglycemia in the Hospital. Diab Spectr. 2005;18(1):42

Zammit NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diab Care 2005;28(12):2948-2957.

Fowler MJ. Hypoglycemia. Clinical Diabetes 2008; 26,(4):170-173

Kaukonen KM,Rantala M, Pettila.V, Hynninen M. Severe hypoglycemia during intensive insulin therapy. Acta Anaesthesiol Scand 2009; 53: 61–65.