GLP 1 Receptor Agonist Treatment:
A Future Approach for a Better Glycaemic Control with Extra Benefit
Alwi Shahab
Subbagian Endokrin Metabolisme
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
FK Unsri/ RSMH Palembang

Pendahuluan
Patofisiologi DM tipe 2 sangat kompleks, yang melibatkan banyak faktor. Saat ini kombinasi metformin dan perubahan gaya hidup masih merupakan pilihan pertama dalam penatalaksanaannya. Namun sesuai dengan perjalanan alamiah dan progresivitas penyakit DM tipe 2, diperlukan pula terapi tambahan. Hal ini mendorong pengembangan terapi berbasis inkretin sesuai dengan hasil penelitian yang membuktikan bahwa gangguan sistem inkretin memegang peran penting dalam patogenesis DM tipe 2. Pada individu sehat, respons insulin terhadap beban glukosa oral lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian glukosa intravena. Keadaan ini disebabkan karena adanya efek potensiasi rangsangan sekresi insulin oleh hormon inkretin. Pada pasien DM tipe 2, respons insulin terhadap beban glukosa oral sama dengan beban glukosa intravena. Hal ini membuktikan bahwa telah terjadi gangguan respons inkretin. Untuk memperbaiki respons inkretin, saat ini dikembangkan 2 pilihan terapi yang telah mendapat rekomendasi dari FDA yaitu DPP 4 inhibitor dan GLP-1 receptor agonist yang dikenal dengan terapi berbasis inkretin.
Terapi berbasis inkretin
Sistem inkretin diperankan oleh 2 hormon kunci, yaitu glucagon-like peptide 1 (GLP-1) dan glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP), yang dihasilkan oleh usus halus sebagai respons terhadap adanya beban glukosa oral. Namun pada DM tipe 2, aktifitas insulinotropik dari GIP tidak terlalu kuat dibandingkan GLP-1, oleh karena itu penelitian lebih banyak difokuskan pada GLP-1.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan salah satu hormon inkretin yang dihasilkan oleh usus halus, yang dapat menurunkan kadar glukosa darah post prandial. Kerja dari hormon ini bersifat “glucose dependent” (tergantung glukosa) , sehingga tidak menimbulkan efek hipoglikemi. Penurunan kadar glukosa darah yang dipicu GLP-1 terjadi disamping karena kerjanya yang kuat merangsang sekresi insulin, juga menghambat sekresi glukagon dan pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, meningkatkan ambilan glukosa serta hambatan terhadap glukoneogenesis. Pada hewan coba, GLP-1 juga memiliki efek trofik terhadap sel-sel beta pankreas, melalui stimulasi pertumbuhan dan differensiasi sel serta hambatan proses apoptosis. Saat ini GLP-1 menjadi pusat perhatian industri farmasi dalam penatalaksanaan Diabetes Melitus tipe 2.
GLP-1 merupakan hormon peptida dengan 30 asam amino, disekresi oleh sel2 L dari ileum terminalis sebagai respons terhadap glukosa, asam amino dan lemak. Pemberian GLP-1 secara eksogen terbukti efektif memperbaiki respons insulin fase awal. Suatu studi yang dilakukan oleh Zander dan kawan-kawan pada tahun 2002 membuktikan bahwa pada pasien2 DM tipe 2 yang diberikan GLP-1 menunjukkan penurunan kadar glukosa darah puasa dan postprandial. GLP-1 mempunyai waktu paruh yang sangat pendek, yaitu hanya sekitar 1,5 menit, karena mengalami inaktivasi secara cepat oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Hal ini mendorong para ahli untuk melakukan 2 pendekatan berbeda dalam meningkatkan kadar hormon inkretin didalam sirkulasi. Pendekatan pertama adalah dengan membuat GLP-1 mimetics (GLP-1 receptor agonist) yaitu agonis reseptor GLP-1 yang mempunyai aktifitas biologik intrinsik secara langsung merangsang sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas. Pendekatan kedua adalah dengan hambatan terhadap aktifitas enzim DPP-4 yang akan meningkatkan kadar fisiologik dari hormon inkretin GLP-1 dan GIP. Saat ini GLP-1 receptor agonist menempati posisi lini kedua penatalaksanaan DM tipe 2 menurut panduan penatalaksaan dari ADA dan AACE. Ada 2 jenis GLP-1 receptor agonist yang sekarang sudah mendapat lisensi di Amerika Serikat, Eropa dan Jepang, yaitu exenatide dan liraglutide, namun masih banyak lagi yang sedang dalam pengembangan. Exenatide, yaitu suatu exendin-4 GLP-1 mimetic yang hampir 53% molekulnya homolog dengan GLP-1 endogen, saat ini di rekomendasi untuk digunakan monoterapi atau kombinasi dengan metformin dan atau sulfonilurea. Liraglutide, yaitu suatu GLP-1 analog dengan hampir 97% molekulnya homolog dengan GLP-1 endogen. Sebanyak 3% perbedaan homolog dengan GLP-1 endogen terletak pada rantai asam lemak (palmitoyl fatty acid) di posisi C16, yang memperpanjang waktu paruh sehingga memungkinkan liraglutide diberikan dengan dosis sekali sehari. Liraglutide dan exenatide diberikan secara subkutan melalui pena injeksi yg telah terisi, sekali atau dua kali sehari. Selain itu, sediaan exenatide seminggu sekali sudah di rekomendasi oleh FDA pada bulan Februari 2012.

Efek biologik inkretin atau terapi berbasis inkretin telah banyak dibahas dalam beberapa jurnal terkemuka.
Pada tingkat pankreas, inkretin memiliki efek pleiotropik. Setelah berikatan dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel beta, inkretin akan memberikan efek-efek sebagai berikut :
1. Transkripsi gen insulin, biosintesis dan determinasi stimulasi sekresi insulin yang bersifat glucose-dependent (bersamaan dengan penurunan kadar glukagon plasma dan hambatan pengosongan lambung, akan memberikan efek penurunan kadar glukosa darah yang bermakna)
2. Memperpanjang daya hidup sel beta pankreas melalui hambatan apoptosis dan kemungkinan juga melalui rangsangan proliferasi/ neogenesis sel-sel beta (pada hewan coba).
3. Hambatan sekresi glukagon yang bersifat glucose-dependent
4. Perbaikan respons sel-sel beta terhadap glukosa (kemungkinan melalui upregulasi biosintesis berbagai produk sel beta yang lain seperti glukokinase dan transporter glukosa (GLUT-2).
Selanjutnya, GLP-1/ GLP-1 receptor agonist memperbaiki dinamika sekresi insulin menuju respons dini dan memulihkan profil bifasik.
Selain itu, inkretin dan terapi berbasis inkretin juga memberikan efek ekstra pankreas, antara lain :
1. Mengatur perilaku makan melalui peningkatan rasa kenyang dan penekanan terhadap pusat nafsu makan serta hambatan terhadap asupan kalori. Sedangkan hambatan sekresi asam lambung dan pengosongan lambung yang distimulasi oleh makanan, tergantung dari dosis obat yang diberikan.
2. Efek inkretin terhadap profil lipid bersifat netral atau sedikit menguntungkan.
3. Efek kardioprotektif (menurunkan tekanan darah, memperbaiki fungsi endotel dan miokardium).

Efektifitas Glikemik :
Hasil dari beberapa studi fase 2 dan 3, double-blind, randomized controlled atau studi komparatif menunjukkan bahwa GLP-1 receptor agonist secara umum menghasilkan penurunan kadar HbA1c dan kadar glukosa darah yang lebih besar dibandingkan DPP-4 inhibitor. GLP-1 receptor agonist juga secara bermakna menurunkan berat badan, sedangkan DPP-4 inhibitor bersifat netral. Hasil ini diperoleh dari pengamatan secara tidak langsung terhadap kebanyakan kasus melalui tinjauan sistematik dan studi meta analisis, karena masih sedikit data yang diperoleh dari studi komparatif langsung antara keduanya. Kebanyakan studi membandingkan antara GLP-1 reseptor agonis dan DPP-4 inhibitor sitagliptin.
1. Exenatide versus Liraglutide.
Suatu studi randomized, open-label, multinasional selama 26 minggu, dilakukan oleh Buse dan kawan2, membandingkan efektifitas exenatide dan liraglutide.
Sebanyak 389 pasien dibagi secara acak, 202 diberi liraglutide 1 x sehari dan 187 exenatide 2 x sehari. Semua subjek adalah pasien DM tipe 2 dewasa yang tidak terkendali dengan dosis maksimal metformin, sulfonilurea atau keduanya. Liraglutide diberikan 1 x sehari dengan dosis 1,8 mg dan exenatide 2 x sehari @ 10 ug. Dari hasil penelitian ini didapatkan hasil :
Liraglutide menurunkan kadar HbA1c lebih besar daripada exenatide (-1.12% vs -0,79%) (p < 0,0001). Liraglutide juga menurunkan kadar glukosa darah puasa lebih besar daripada exenatide (-1.61 mmol/l vs -0,6 mmol/l) (p < 0.0001).
Kedua jenis obat ditoleransi dengan baik dan menghasilkan penurunan berat badan yang sama (-3.2 kg vs -2.87 kg). Liraglutide menyebabkan lebih sedikit efek samping mual dan episode hipoglikemi ringan dibandingkan exenatide.
2. Exenatide seminggu sekali versus Exenatide 2 x sehari
GLP-1 receptor agonist diberikan melalui suntikan subkutan, yang membuat kurang nyaman dan mengurangi kepatuhan pasien. Drucker dan kawan-kawan melakukan studi acak selama 30 minggu, membandingkan efektifitas formula exenatide kerja panjang 2 mg seminggu sekali dengan exenatide 10 ug 2 kali sehari. Subjek penelitian yang dipilih adalah pasien2 DM tipe 2 yang belum mendapat obat atau baru mendapat satu atau lebih OHO. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada subjek penelitian yang mendapat terapi exenatide seminggu sekali terjadi penurunan kadar HbA1c yang lebih bermakna daripada mereka yang mendapat exenatide 2 x sehari (-1,9% vs -1,5%) (p = 0,0023).
Studi ini juga menunjukkan bahwa formula exenatide seminggu sekali memberikan kenyamanan yang lebih dibandingkan formula 2 x sehari.
3. Exenatide versus Sitagliptin.
DeFronzo dan kawan-kawan melakukan penelitian double-blind, randomized, crossover, multicenter terhadap efektifitas exenatide dibandingkan dengan sitagliptin pada pasien2 DM tipe 2 yang sedang mendapat terapi metformin. Subjek penelitian diberikan exenatide 5 ug 2 x sehari selama 1 minggu diikuti dengan 10 ug 2 x sehari selama 1 minggu berikutnya. Selanjutnya, subjek penelitian di cross over dengan terapi alternatif menggunakan sitagliptin.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar glukosa darah 2 jam post prandial mengalami penurunan secara bermakna pada subjek penelitian yang mendapatkan exenatide dibandingkan sitagliptin (133 mg/dl vs 208 mg/dl) (p < 0,0001). Selama periode cross over, perpindahan dari terapi exenatide ke terapi sitagliptin menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah 2 jam post prandial sebesar 73 mg/dl. Hal yang sama terjadi pada perpindahan terapi sitagliptin ke terapi exenatide menyebabkan penurunan kadar glukosa darah 2 jam post prandial sebesar 76 mg/dl. Exenatide dan sitagliptin menyebabkan penurunan kadar glukosa darah puasa yang hampir sama, yaitu -15 mg/dl vs -19 mg/dl. Namun exenatide memberikan efek yang lebih besar terhadap indeks insulinogenik (p = 0,0239) dan penurunan sekresi glukagon postprandial yang lebih bermakna daripada sitagliptin (p = 0,0011).
Exenatide juga menurunkan asupan kalori total yang lebih besar daripada sitagliptin (-134 kcal vs +134 kcal). DeFronzo dan kawan-kawan menyimpulkan bahwa walaupun penelitian ini dilakukan dalam waktu hanya 2 minggu, namun exenatide telah menunjukkan manfaat klinis yang cukup bermakna.
4. Liraglutide versus Sitagliptin.
Suatu studi multicentre, open-label, parallel group yang dilakukan oleh Pratley dan kawan-kawan, membandingkan efektifitas liraglutide dengan sitagliptin, pada pasien2 DM tipe 2 yang tidak terkendali baik dengan metformin. Subjek penelitian dirandomisasi, mendapat 1,2 mg atau 1,8 mg liraglutide sekali sehari atau 100 mg sitagliptin oral sekali sehari. Hasil penelitian menunjukkan bahwa liraglutide 1,8 mg dan 1,2 mg lebih superior dalam kendali glikemik dibandingkan sitagliptin (penurunan HbA1c -1,5%, -1,24% dan -0,9%) (p < 0,0001). Efek samping mual lebih sering terjadi pada subjek yang mendapat liraglutide 1,8 mg (27%) dan 1,2 mg ( 21%) dibandingkan sitagliptin 100 mg (5%).
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa liraglutide lebih efektif dibandingkan sitagliptin dalam mengendalikan kadar glukosa darah serta ditoleransi dengan baik.
Efektifitas Non glikemik
1. Berat badan
Berbagai penelitian membuktikan adanya hubungan yang kuat antara peningkatan berat badan dan kejadian DM tipe 2 serta peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien2 DM tipe 2. Ross dan kawan-kawan menyarankan agar manajemen berat badan hendaklah dijadikan faktor penting dalam memilih terapi anti diabetik. GLP-1 receptor agonist terbukti dapat menurunkan berat badan secara signifikan antara -2,8 sampai – 4,8 kg. Sebaliknya, DPP-4 inhibitor, sebagaimana dibuktikan dalam beberapa penelitian, tidak banyak pengaruhnya terhadap penurunan berat badan dibandingkan plasebo.Perbedaan antara GLP-1 receptor agonis dan DPP-4 inhibitor terletak pada perspektif farmakologik. GLP-1 endogen bekerja mengurangi pengosongan lambung dan menghambat motilitas usus halus bagian atas. Hal ini akan meningkatkan rasa kenyang sehingga mengurangi asupan makanan. Walaupun kedua terapi inkretin menyebabkan peningkatan kadar GLP-1, DPP-4 inhibitor hanya menyebabkan peningkatan kadar GLP-1 endogen dalam parameter fisiologik. GLP-1 receptor agonis diberikan dalam dosis farmakologik yang secara potensial menyebabkan peningkatan GLP-1 yang jauh lebih tinggi sehingga memberikan efek yang lebih lama terhadap rasa kenyang.
2. Patogenesis sel-sel beta pankreas.
Pada DM tipe 2 terjadi penurunan massa sel beta yang secara progresif merusak fase awal sekresi insulin. Bila kendali glikemik tidak dapat dicapai dengan pemberian obat-obat anti diabetik lini pertama dan kedua, maka insulinlah yang menjadi pilihan terakhir, walaupun terapi insulin memberikan risiko terjadinya efek samping hipoglikemi yang signifikan. Oleh karena itu obat-obat anti diabetik yang dapat memperbaiki fungsi sel beta pankreas lebih disukai. Berbagai studi membuktikan adanya hubungan antara penurunan massa dan fungsi sel beta pankreas dengan penurunan kadar hormon inkretin. Farilla dan kawan-kawan melakukan studi in vitro menggunakan isolat sel-sel islet pankreas manusia untuk mengetahui efek GLP-1 terhadap massa sel beta dan neogenesis. Sel-sel islet pankreas manusia di biakkan selama 5 hari dengan GLP-1 dan kontrol, diikuti dengan analisis viabilitas umum dan dengan menggunakan petanda propaoptosis dan anti apoptosis.
Morfologi 3 dimensi mengalami perbaikan pada islet pankreas yang diberi GLP-1 dibandingkan dengan kontrol. Studi ini membuktikan bahwa GLP-1 memperbaiki morfologi sel beta pankreas dan memperbaiki fungsinya serta menghambat proses apoptosis.
3. Gangguan fungsi ginjal
Penyakit ginjal kronik merupakan komplikasi DM tipe 2 yang sering ditemukan akibat penurunan fungsi ginjal yang progresif. Kendali glikemik yang baik (HbA1c < 7%) merupakan target yang harus dicapai untuk mencegah terjadinya kerusakan ginjal lebih lanjut. Namun, banyak obat-obat antidiabetik oral dikontraindikasikan atau memerlukan penyesuaian dosis tergantung derajat kerusakan ginjalnya. Farmakokinetik dari masing-masing terapi inkretin berbeda-beda, bahkan diantara kelas yang sama sehingga perlu pertimbangan yang matang bila akan diberikan pada pasien2 dengan gangguan fungsi ginjal. Exenatide dan liraglutide memiliki profil farmakokinetik yang sangat berbeda dimana exenatide terutama di eliminasi melalui ginjal, sedangkan liraglutide mengalami proteolisis secara umum. Kedua jenis obat menunjukkan interaksi yang terbatas dengan obat-obat lain.
Exenatide ditoleransi dengan baik pada gangguan fungsi ginjal ringan dan sedang, namun tidak dapat diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal tahap akhir. Berdasarkan rekomendasi FDA di Amerika Serikat dan NICE di Inggeris, exenatide kerja panjang seminggu sekali masih bisa diberikan pada pasien2 dengan gangguan fungsi ginjal ringan, namun kontraindikasi diberikan pada gangguan fungsi ginjal sedang dan berat. Liraglutide tidak dieliminasi melalui ginjal, melainkan mengalami proteolisis secara umum. Suatu studi yang melibatkan 7 laki-laki sehat yang diberikan radio-labelled liraglutide, menunjukkan bahwa obat ini mengalami metabolisme oleh enzim DPP-4 sama seperti GLP-1 endogen walaupun dengan laju yang lebih lambat. Tidak ditemukan liraglutide utuh yang diekskresikan, menunjukkan bahwa obat ini sepenuhnya telah mengalami metabolisme didalam tubuh. Studi klinis menunjukkan bahwa gangguan fungsi ginjal dan hati tidak merubah profil farmakokinetik dari liraglutide secara signifikan. Suatu studi yang dilakukan terhadap 30 pasien DM tipe 2 dengan berbagai derajat gangguan fungsi ginjal. dibandingkan dengan pasien DM tipe 2 yang fungsi ginjalnya masih baik, diberikan 0,75 mg liraglutide s.c. Analisis regresi menunjukkan bahwa penurunan bersihan kreatinin tidak mempengaruhi profil farmakokinetik liraglutide secara signifikan dan juga tidak disertai dengan peningkatan kejadian efek samping.
Studi ini menyimpulkan bahwa liraglutide dapat digunakan dengan aman pada pasien2 DM tipe 2 yang mengalami gangguan fungsi ginjal, bahkan pada gangguan fungsi ginjal tahap akhir, liraglutide tidak memberikan efek samping yang bermakna. Namun dikarenakan studi jangka panjang dengan jumlah subjek yang lebih besar terhadap penggunaan liraglutide pada pasien2 DM tipe 2 dengan gangguan fungsi ginjal sedang dan berat belum dilakukan, maka sampai saat ini pemberian liraglutide pada gangguan fungsi ginjal sedang dan berat belum direkomendasikan.
4. Efek Proteksi Kardiovaskular
Disamping kendali glikemik, dalam pemberian terapi inkretin perlu pula diperhatikan efek proteksinya terhadap kardiovaskular. Karena perbedaan yang jelas dari efek farmakologik GLP-1 receptor agonist dengan DPP-4 inhibitor, maka efeknya terhadap profil lipid dan tekanan darah lebih signifikan.
Pemberian GLP-1 receptor agonis dapat menurunkan tekanan darah sistolik 1 – 7 mmHg, sedangkan DPP-4 inhibitor tidak menimbulkan efek penurunan tekanan darah sistolik. Suatu double-blind, randomized, multicentre, crossover study, menunjukkan bahwa pemberian exenatide 2 x sehari selama 6 minggu menurunkan kadar trigliserida lebih besar daripada sitagliptin (p = 0,0118). Penelitian double-blind selama 26 minggu yang membandingkan liraglutide 1,2 mg dan 1,8 mg dengan 100 mg sitagliptin mendapatkan penurunan kadar trigliserida sebesar 17 mg/dl, 38 mg/dl dan 35 mg/dl. Kadar kolesterol total juga menurun lebih banyak pada pemberian liraglutide dibandingkan sitagliptin (p = 0,0332). Masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi manfaat terapi inkretin dalam hal penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
5. Keamanan dan Tolerabilitas
Studi klinis menunjukkan bahwa baik GLP-1 receptor agonist maupun DPP-4 inhibitor mempunyai profil keamanan dan tolerabilitas yang baik.
Seperti diketahui bahwa hampir semua obat anti diabetes mempunyai potensi untuk menyebabkan hipoglikemi. Namun dari beberapa penelitian klinis, angka kejadian hipoglikemi sangat rendah pada pasien DM tipe 2 yang mendapat terapi inkretin. Secara umum, DPP-4 inhibitor memiliki profil tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan GLP-1 receptor agonist, karena efek samping gastrointestinal yang lebih rendah. Efek samping gastrointestinal inilah yang menyebabkan dropout diantara subjek penelitian yang diberikan terapi exenatide dan liraglutide.

Simpulan :
Berbagai studi klinis membuktikan bahwa GLP-1 agonist dan DPP-4 inhibitor menunjukkan efektifitas dan keamanan yang tinggi untuk digunakan dalam penatalaksanaan DM tipe 2, disamping manfaatnya memperbaiki fungsi sel-sel beta pankreas dan kardiovaskular. Efek samping hipoglikemi yang rendah serta manfaatnya dalam menurunkan berat badan menjadikan jenis terapi berbasis inkretin ini pilihan untuk diberikan baik sebagai tambahan pada terapi dengan insulin atau insulin secretagogues atau metformin atau bahkan dapat digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien-pasien DM tipe 2 terutama yang mempunyai berat badan lebih dan usia lanjut. Terapi berbasis inkretin diramalkan akan menempati lini terdepan dalam penatalaksanaan DM tipe 2 dikemudian hari.

Daftar Pustaka :
1. Green BD,et.al. Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analog (Val8)GLP-1 Results in Significant Improvements of Glucose Tolerance and Pancreatic β-Cell Function after 3-Week Daily Administration in Obese Diabetic (ob/ob) Mice. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics 2006;318(2):914-921.
2. Khoo J, Rayner CK, Jones KL, Horowitz M. Incretinbased therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium. Ther Clin Risk Manag 2009. 5:683-698.
3. Garber AJ. Incretin Therapy, Present and Future. Rev Diabet Stud 2011; 8:307-322.
4. Cernea S. The Role of Incretin Therapy at Different Stages of Diabetes. Rev Diabet Stud 2011;8:323-338.
5. Gale.EAM. GLP-1–Based Therapies and the Exocrine Pancreas: More Light, or Just More Heat?. Diabetes 2012;61: 986-988.
6. Brown.DX, Evans M. Choosing between GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: A Pharmacological Perspective. J Nut and Metab 2012:1-10.

—-shahabalwi@yahoo.com—

Patofisiologi dan Diagnosis Obesitas
Alwi Shahab
Bagian Penyakit Dalam FK Unsri/ RSUP dr.Mohd.Hoesin
P a l e m b a n g

Abstrak
Obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran kalori sehingga menyebabkan kelebihan akumulasi lemak didalam tubuh. Obesitas merupakan masalah global, dimana patofisiologinya bersifat multifaktorial melibatkan faktor lingkungan, metabolik dan genetik. Interaksi faktor2 ini satu sama lain berperan dalam mengatur berat badan, sedangkan ketidakseimbangan faktor-faktor ini dapat menyebabkan penambahan berat badan. Perkembangan kemajuan riset kedokteran dalam studi genetik beberapa dekade terakhir, menemukan berbagai mutasi kromosom tertentu yang menyandi obesitas. Sejauh ini lebih dari 200 gen pada tikus dan lebih dari 100 gen pada manusia yang telah diidentifikasi, menghasilkan fenotip yang mempengaruhi regulasi berat badan. Selain itu, cakrawala pengetahuan tentang obesitas masih belum banyak dieksplorasi. Masih banyak rahasia yang belum terbongkar dalam pemahaman tentang faktor penyebab dan penatalaksanaan obesitas.
Pendahuluan
Obesitas merupakan kelainan metabolisme yang cenderung semakin meningkat prevalensinya dinegara-negara maju maupun negara-negara berkembang sehingga menimbulkan berbagai komorbitas. Berbagai faktor terlibat dalam proses terjadinya obesitas, menyangkut faktor sosial, perilaku, lingkungan dan genetik. Obesitas merupakan permasalahan kesehatan global. Sejak awal abad ke 20, prevalensi obesitas meningkat perlahan, tetapi mulai meningkat lebih cepat pada tahun 1980. Prevalensi obesitas cenderung meningkat pada kelompok anak-anak dan dewasa muda disertai dengan peningkatan prevalensi komplikasi berupa penyakit jantung, diabetes melitus tipe 2, gangguan fungsi ginjal, dan penurunan kualitas hidup. Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme patogenesis molekuler serta peranan faktor lingkungan dan genetik diharapkan dapat memperbaiki kualitas penatalaksanaan obesitas. Pengaturan nafsu makan terjadi didalam kompleks sirkuit syaraf hipothalamus dimana nukleus arkuatus, leptin dan ghrelin memegang peranan penting.

Prevalensi obesitas
Prevalensi obesitas diseluruh dunia meningkat tajam dalam beberapa dekade terakhir. Terdapat banyak bukti bahwa prevalensi BB berlebih dan obesitas meningkat diwilayah dimana terjadi perubahan-perubahan sosial ekonomi yang cepat. Di Amerika Serikat, sekitar sepertiga penduduk usia 20 sampai 74 tahun tergolong dalam kelompok obes. Berdasarkan survei populasi nasional Amerika yang dilakukan sejak tahun 1960, prevalensi obesitas (IMT ( 30 kg/m2) saat ini sudah lebih dari dua kali lipat, yaitu dari 13% menjadi 32%. Prevalensi obesitas di India saat ini sebesar 20% pada populasi dewasa dan 10% pada populasi anak-anak. Di Provinsi Punjab India, prevalensi BB berlebih dan obesitas lebih tinggi pada wanita perkotaan dibandingkan wanita pedesaan. Prevalensi obesitas juga mengalami peningkatan pada kelompok anak-anak dan remaja. Suatu studi melaporkan bahwa prevalensi BB berlebih (IMT ≥ 25), tinggi diantara anak-anak diperkotaan India Selatan. Prevalensi BB lebih diantara anak-anak Bengali di Kalkuta lebih tinggi daripada anak-anak di negara Asia lainnya. Penyakit-penyakit yang menyertai obesitas pada orang dewasa seperti DM tipe 2, hipertensi, hiperlipidemi, penyakit kantong empedu, Non Alcoholic Steatohepatitis, sleep apnea dan komplikasi-komplikasi ortopedik juga mulai meningkat prevalensinya pada anak-anak dan remaja.

Patofisiologi obesitas
Pengaturan jumlah energi yang kita ambil dari makanan melibatkan beberapa jaringan dan mekanisme yang menghubungkan otak dengan usus. Proses ini merupakan kunci dari pengaturan BB dan modifikasi perilaku makan jangka panjang. Obesitas ditandai dengan peningkatan jaringan adiposa subkutan. Konsekuensi metaboliknya seperti resistensi insulin terutama terjadi akibat deposit lemak pada tempat2 tertentu seperti omentum, hati dan otot-otot rangka. Akhir-akhir ini telah pula ditemukan sejenis virus yang menyertai terjadinya obesitas. Human adenovirus Ad-36 menyebabkan peningkatan diferensiasi dan akumulasi lipid pada manusia. Pre adiposit 3T3-L1 dapat menerangkan efek adipogenik dari Ad-36. Regulasi BB dapat terjadi baik jangka pendek maupun jangka panjang. Obesitas terjadi sebagai akibat ketidakseimbangan dalam asupan dan pengeluaran energi. Sejumlah informasi telah tersedia tentang gen, peptida, neurotransmiter dan reseptor di hipothalamus serta area disekitarnya yang mengatur nafsu makan dan berat badan.

Neuropeptida utama yang meningkatkan nafsu makan adalah neuropeptida Y. Namun masih terdapat berbagai neuropeptida lain yang dapat meningkatkan nafsu makan, antara lain :
– Orexin A dan B
– Agouti related peptides (AgRP)
– Melanin concentrating hormones (MCH)
Sebaliknya, neuropeptida yang dapat menurunkan nafsu makan antara lain adalah :
– Pro-opio melanocortin (POMC) yang bekerja pada reseptor MC4
– Cocaine and amphetamine related transcript (CART)
– Corticotropin releasing hormone (CRH)
– Prolactin releasing peptide (PrRP)
– -melanocyte stimulating hormone (-MSH)
– 5- hydroxy triptamine (5-HT)
– Serotonin
– Leptin Receptor (LEPR)
Ada 4 hipotesis yang dapat menerangkan mekanisme yang terlibat dalam regulasi nafsu makan, yaitu :
I. Hipotesis lipostatik
Berdasarkan hipotesis ini, jaringan adiposa menghasilkan sinyal hormonal yang proporsional dengan jumlah lemak. Obesitas dikatakan sebagai kondisi inflamasi didalam tubuh. Saat ini telah ditemukan beberapa adipositokin yang terlibat dalam proses inflamasi, yaitu :
– IL-1 beta – IL-10 – TGF-beta
– IL-6 – IL-18
– IL-8 – TNF-alpha
Disamping itu respons fase akut berupa serum amyloid A dan PAI-1, ditemukan meningkat pada sindrom metabolik. Dari jaringan lemak putih (White Adipose Tissue) terjadi pelepasan leptin dan resistin yang menurunkan nafsu makan. Juga terjadi pelepasan adiponektin dan adipocytokine like TNF-a dan IL-6 yang meningkatkan nafsu makan. Jaringan lemak coklat (Brown Adipose Tissue) juga melepaskan PPAR- dan uncoupled protein-1 (UCP-1) yang bertanggung jawab dalam terjadinya peningkatan laju metabolisme dan penurunan BB.

2. Hipotesis peptida usus
Didalam lambung dilepaskan berbagai peptida yang berhubungan dengan asupan makan, antara lain GRP (Gastrin Related Peptide). Glukagon dan somatostatin dari pankreas menyebabkan penurunan nafsu makan dan berperan dalam mengendalikan berat badan.
Beberapa peptida lain seperti Cholecystokinin dan PYY yang dilepaskan dari usus dan kolon juga bertanggung jawab dalam pengaturan nafsu makan dan berat badan. Polipeptida ghrelin yang dilepaskan dari gaster memiliki efek Oreksigenik melalui jalur NPY/AGRP didalam nucleus arcuatus.
3. Hipotesis glukostatik
Hipotesis ini menyatakan bahwa penurunan kadar glukosa darah akan meningkatkan nafsu makan.
4. Hipotesis thermostatik
Hipotesis ini menyatakan bahwa penurunan suhu tubuh dibawah normal akan merangsang nafsu makan dan sebaliknya peningkatan suhu tubuh akan mengurangi nafsu makan.
Peranan faktor genetik dalam patofisiologi obesitas
Faktor genetik sangat berperan dalam peningkatan berat badan. Data dari berbagai studi genetik menunjukkan adanya beberapa alel yang menunjukkan predisposisi untuk menimbulkan obesitas. Disamping itu terdapat interaksi antara faktor genetik dengan kelebihan asupan makanan padat dan penurunan aktifitas fisik. Studi genome wide scans terhadap berbagai populasi yang berbeda telah mengidentifikasi berbagai lokus yang berhubungan dengan obesitas terletak pada kromosom 2,5,10,11 dan 20.
Studi genetik terbaru telah pula mengidentifikasi adanya mutasi gen yang mendasari obesitas. Terdapat sejumlah besar gen pada manusia yang diyakini mempengaruhi berat badan dan adipositas. Sebanyak 176 kasus obesitas pada manusia disebabkan karena mutasi gen tunggal pada 11 gen yang berbeda, 50 lokus berhubungan dengan sindrom Mendel yang berkaitan dengan obesitas.
Keseimbangan energi didalam tubuh

Pada laki-laki dan wanita dewasa, lemak didalam tubuh diperkirakan mengisi sebanyak 21% sampai 37% dari berat badan. Pada individu yang obes, lebih banyak kalori dikonsumsi daripada yang dikeluarkan. Jumlah jaringan lemak diatur secara ketat melalui sinyal neuronal dan humoral yang disampaikan ke otak. Kegagalan sel-sel lemak mengirimkan sinyal yang adekuat atau kegagalan otak merespons sinyal yang sesuai dapat menyebabkan obesitas.

Sistem regulasi keseimbangan energi yang efektif memerlukan beberapa mekanisme, antara lain :
a. Sensor terhadap simpanan energi didalam jaringan adiposa
b. Mekanisme penyampaian informasi ke pusat kendali di hipothalamus.
Kedua proses ini berintegrasi untuk menentukan besarnya asupan makanan dan energi yang dikeluarkan.
Percobaan genetik pada hewan dapat membantu kita dalam memahami proses regulasi metabolisme lemak. Tikus menjadi obes karena adanya mutasi dari paling sedikit 5 gen yang telah berhasil diidentifikasi :
– Ob gene (gen obesitas) yang mengkode leptin
– Db gene (gen diabetes)
– Agouti yellow gene
– Tubby gene
– Fat gene
Homozigositas dari bentuk mutan gen ob atau db dapat menimbulkan beberapa fenotip dimana tikus2 ini makan lebih banyak , pengeluaran energi lebih sedikit sehingga mereka menjadi sangat gemuk dan menderita berbagai kelainan metabolik meliputi hiperglikemi, hiperinsulinemi, hipotermi, menurunnya hormon tiroid dan fungsi reproduksi.
Leptin merupakan hormon peptida yang disekresi terutama oleh jaringan adiposa dan bertugas mengirimkan sinyal ke otak tentang jumlah simpanan lemak. Pada subjek normal kadar leptin didalam sirkulasi , proporsional dengan simpanan lemak dan Indeks Massa Tubuh. Sekresinya bersifat pulsatif dan berhubungan terbalik dengan kadar hidrokortison. Pembentukan leptin mengalami peningkatan akibat pengaruh glukokortikoid, estrogen serta insulin dan menurun karena pengaruh -adrenergic agonist. Dari tempat penyimpanan lemak, leptin mencapai otak dan menuju hipothalamus. Reseptor leptin ditemukan dalam beberapa bentuk. Reseptor leptin, OB-R, terbentuk dari gen db, dan termasuk dalam famili reseptor sitokin kelas I. Saat ini telah ditemukan 6 varian dari OB-R. Mutasi leptin dan reseptor leptin telah ditemukan pada beberapa pasien obes. Karena kebanyakan pasien obes memiliki kadar leptin dan gen OB-R yang normal, jadi obesitas nampaknya mempunyai penyebab multipel termasuk faktor2 lingkungan dan adanya hubungan alel dari berbagai gen yang berperan dalam pengaturan metabolisme energi.
Leptin bekerja pada neuron2 didalam nukleus arkuatus hipothalamus dan mengeluarkan sinyal untuk menurunkan produksi neuropeptida Y (NPY). Sebaliknya kekurangan makan akan meningkatkan produksi NPY oleh hipothalamus. NPY merangsang asupan makan dan menurunkan aliran simfatis dan melalui jalur ini akan mengurangi pengeluaran energi.

NPY juga merangsang simpanan dan sintesis lemak melalui rangsangan terhadap enzim lipoprotein lipase didalam jaringan adiposa. Leptin juga bekerja pada target penting lainnya yaitu meningkatkan ekspresi gen corticotropin-releasing factor (CRF) didalam hipothalamus sehingga mengurangi asupan makan. Kerja melanocyte-stimulating hormone (MSH) juga diperlukan untuk memberikan respons terhadap leptin. Orexin dan mediator lain yang diproduksi hipothalamus bekerja dalam mekanisme umpan balik sentral yang mengatur perilaku makan.
Keseimbangan asupan makan dan pengeluaran energi akan menentukan berat badan seseorang. Asupan makan diatur melalui sedikitnya 4 faktor yaitu : alat2 penciuman dan pengecap, distensi lambung, pelepasan hormon2 saluran cerna seperti insulin, cholecystokinin dan gastrin-releasing peptide, serta aktivasi komponen2 thermogenik dari sistem syaraf simfatis. Hormon2 yang sangat penting berhubungan dengan obesitas adalah insulin dan cholecystokinin. Kadar insulin serum proporsional dengan massa jaringan adiposa. Hormon ini merangsang pelepasan leptin dari sel-sel lemak dan bekerja secara sentral menurunkan asupan makanan dengan cara mempengaruhi kerja cholecystokinin dan Neuropeptida Y. Namun kerja utama insulin adalah meningkatkan asupan makan dengan cara menurunkan kadar glukosa darah. Cholecystokinin adalah suatu peptida yang disekresi oleh duodenum dengan adanya makanan. Hormon ini bekerja pada reseptor CCK-A didalam saluran cerna untuk menurunkan asupan makan. Cholecystokinin didalam sirkulasi tidak dapat menembus sawar otak, namun peptida yang sama disintesis didalam otak, bekerja pada reseptor CCK-B dan berfungsi sebagai faktor rasa kenyang (satiety factor). Hormon yang merangsang nafsu makan dikenal dengan nama ghrelin, yang merupakan suatu ligand bagi reseptor GH secretagogue dan disintesis didalam gaster. Disamping itu telah pula ditemukan peptida lain yang bekerja berlawanan dengan ghrelin yang disebut obestatin. Ghrelin dan obestatin disintesis dari protein prekursor yang sama, namun memiliki sifat-sifat biologik yang berlawanan. Dalam penelitian pada hewan coba didapatkan bahwa ghrelin merangsang nafsu makan sedangkan injeksi obestatin menghambat nafsu makan.
Ghrelin meningkatkan pengosongan lambung sedangkan obestatin memperlambat pengosongan lambung. Ghrelin mengatur aksis hormon hipofisis, metabolisme karbohidrat dan berbagai fungsi yang berbeda dari ginjal, jantung, jaringan adiposa, pankreas dan gonad.
Pemberian ghrelin jangka panjang meningkatkan asupan makan disamping menurunkan pengeluaran energi, dengan akibat meningkatkan berat badan dan risiko terjadinya obesitas. Sebaliknya obestatin bekerja sebagai hormon anoreksigenik sehingga dapat mencegah penambahan berat badan.

Pengeluaran energi ditentukan oleh aktivitas fisik, laju metabolisme dan thermogenesis. Faktor-faktor metabolisme yang menentukan pengeluaran energi meliputi kerja kardio-respirasi, keseimbangan gradien ion dan berbagai aktifitas enzimatik didalam tubuh. Sistem syaraf simfatis tidak hanya mempengaruhi otot rangka dan sistem kardiovaskular tetapi juga mempengaruhi thermogenesis. Jaringan lemak coklat mempunyai peranan dalam thermogenesis adaptif, dimana kapasitas thermogeniknya mungkin terjadi melalui ekspresi dari uncoupled protein-1 (UCP-1) yang melakukan fosforilasi oksidatif dari transpor elektron melalui rantai respirasi mitokondria. Sel-sel lemak coklat kaya akan mitokondria dan menghasilkan lebih banyak panas serta lebih sedikit mengandung ATP dibandingkan sel-sel lemak putih. Uncoupled Protein-2 terbentuk baik didalam lemak coklat maupun lemak putih dan mengalami upregulasi bila tikus banyak makan makanan yang tinggi kandungan lemak. Pada manusia, sel-sel lemak mengekspresi produk gen yang sama dengan gen UCP-2 pada tikus.

Gambar 2. Hormon2 yang mengendalikan perilaku makan

Komplikasi Obesitas
Obesitas dapat menimbulkan berbagai komplikasi serius yang akan menurunkan kualitas hidup, meningkatkan morbiditas dan kematian prematur, antara lain :
1. Sindrom Dismetabolik
Dikenal juga dengan sindrom metabolik atau sindrom resistensi insulin atau sindrom X yang merupakan kumpulan faktor-faktor risiko metabolik untuk terjadinya Penyakit Jantung Koroner.
Gambaran sindrom ini meliputi :
resistensi insulin disertai hiperinsulinemi
gangguan toleransi glukosa
diabetes melitus tipe 2
dislipidemi yang ditandai dengan hipertrigliseridemi dan kadar HDL kholesterol yang rendah
hipertensi

Faktor risiko metabolik lain berupa peningkatan kadar apolipoprotein B, partikel2 small dense LDL, dan PAI1 disertai dengan gangguan fibrinolisis dapat terjadi pada obesitas abdominal.
Sindrom dismetabolik biasanya terjadi pada individu dengan obesitas yang nyata, namun beberapa penelitian juga mendapatkan bahwa sindrom ini dapat terjadi pada individu dengan BB yang normal namun memiliki jumlah lemak abdominal yang berlebihan. Patogenesis yang mendasari sindrom dismetabolik sampai saat ini belum jelas, namun terdapat hipotesis yang kuat bahwa resistensi insulin merupakan dasar patogenik yang umum.
2. Diabetes Melitus tipe 2
Peningkatan yang tajam dari prevalensi obesitas memainkan peran penting dalam terjadinya peningkatan prevalensi diabetes selama 20 tahun terakhir di Amerika Serikat.
Berdasarkan data dari NHANES III, dua pertiga dari laki-laki dan wanita di Amerika Serikat yang didiagnosis DM tipe 2 mempunyai IMT ( 27 kg/m2.
Risiko terjadinya diabetes meningkat secara linear dengan IMT, sebagai contoh, prevalensi diabetes dalam penelitian NHANES III meningkat dari 2 % pada kelompok individu dengan IMT antara 25 sampai 29,9 kg/m2 menjadi 8% pada IMT antara 30 – 34,9 kg/m2 dan 13% pada IMT yang lebih dari 35 kg/m2.
Dalam the Nurses Health Study, risiko diabetes mulai meningkat bila IMT melampaui nilai normal 22 kg/m2. Risiko diabetes juga meningkat dengan meningkatnya berat badan selama masa remaja. Diantara laki-laki dan wanita umur 35 sampai 60 tahun, risiko diabetes 3 kali lebih besar pada kelompok yang mengalami penambahan berat badan seberat 5 sampai 10 kg sejak mereka berusia 18 sampai 20 tahun, dibandingkan dengan mereka yang hanya mengalami penambahan berat badan tidak lebih dari 2 kg.
3. Dislipidemi
Obesitas disertai dengan abnormalitas lipid didalam serum, berupa hipertrigliseridemi, kadar HDL yang menurun dan peningkatan fraksi small dense LDL. Abnormalitas lipid ini terutama jelas terlihat pada individu dengan obesitas abdominal. Disamping itu banyak studi yang membuktikan bahwa kadar kolesterol total dan kolesterol LDL mengalami peningkatan pada obesitas. Data dari NHANES III menunjukkan bahwa pada laki-laki terjadi peningkatan progresif dari prevalensi hiperkolesterolemi (total kolesterol ≥ 240 mg/ dl atau 6.21 mmol/L) dengan meningkatnya IMT. Sebaliknya pada wanita, prevalensi hiperkolesterolemi tertinggi pada IMT 25 – 27 kg/m2, dan tidak meningkat lebih lanjut pada IMT yang lebih tinggi. Abnormalitas lipid yang menyertai obesitas merupakan faktor risiko penting untuk terjadinya Penyakit Jantung Koroner.

4. Hipertensi
Terdapat hubungan linear antara hipertensi dan Indeks Massa Tubuh. Dalam studi NHANES III, prevalensi hipertensi pada laki-laki dan wanita obes sebesar 42% dan 38%.
Angka ini 2 kali lebih tinggi dibandingkan pada laki2 dan wanita dengan BB normal (diperkirakan 15%). Risiko hipertensi juga meningkat dengan penambahan BB. Diantara subjek pada Studi Framingham, terjadi peningkatan tekanan darah sebesar 6,5 mmHg pada setiap 10% peningkatan berat badan.
5. Penyakit Jantung Koroner
Risiko penyakit jantung koroner pada individu obes meningkat terutama pada individu dengan distribusi lemak abdominal yang dominan dan yang memiliki berat badan berlebih mulai usia dewasa muda. Dalam the Nurses Health Study, risiko infark miokard fatal dan non fatal lebih besar pada wanita yang mempunyai IMT yang terendah tapi dengan rasio lingkar perut-paha yang paling tinggi dibandingkan dengan wanita dengan IMT tertinggi namun dengan rasio lingkar perut-paha terendah.
6. Penyakit Tromboemboli dan Serebrovaskular
Risiko terjadinya stroke iskemik fatal dan non fatal 2 kali lebih tinggi pada individu obes dibandingkan individu kurus dan akan meningkat secara progresif dengan pertambahan IMT. Risiko terjadinya stasis vena, trombosis vena dalam dan emboli paru juga meningkat pada obesitas, terutama pada individu dengan obesitas abdominal. Penyakit trombosis vena ekstremitas bawah dapat terjadi akibat meningkatnya tekanan intraabdominal, gangguan fibrinolisis dan peningkatan mediator2 inflamasi.
7. Batu empedu
Obesitas disertai dengan meningkatnya produksi kolesterol didalam empedu, disertai supersaturasi cairan empedu dan tingginya insiden batu empedu, terutama batu empedu yang mengandung kolesterol. Individu yang mempunyai kelebihan berat badan 50% diatas berat badan ideal mempunyai risiko untuk mengalami batu empedu sebesar 6 kali dibandingkan individu dengan berat badan normal.
8. Kanker
Obesitas pada laki-laki disertai dengan angka kematian yang tinggi akibat kanker, termasuk kanker esofagus, kolon, rektum, pankreas, hati dan prostat; sedangkan obesitas pada wanita disertai dengan angka kematian yang tinggi akibat kanker kantong empedu, saluran empedu, payudara, endometrium, cervix uteri dan ovarium. Data terbaru menunjukkan bahwa angka kematian akibat kanker pada obesitas di Amerika sebesar 14% pada laki-laki dan 20% pada wanita.

9. Penyakit tulang, sendi dan kulit
Obesitas disertai dengan peningkatan risiko osteoartritis, yang terjadi akibat beban berat badan yang disanggah oleh persendian. Diantara kelainan kulit yang menyertai obesitas adalah acanthosis nigricans, yang ditandai dengan penebalan kulit yang kehitaman dari lipatan kulit didaerah leher, siku dan ruang interfalang dorsal. Acanthosis nigricans menunjukkan beratnya resistensi insulin dan akan berkurang dengan penurunan berat badan. Disamping itu stasis vena meningkat pada individu obes.
Diagnosis Obesitas
Cara paling umum digunakan untuk menjaring obesitas adalah dengan menggunakan Indeks Massa Tubuh (IMT) yang merupakan hasil perhitungan BB dalam kg dibagi TB2 dalam m2 .
The US Preventive Services Task Force (USPSTF) berdasarkan hasil telaah kepustakaan menunjukkan bahwa pengukuran IMT mudah dilakukan dan memiliki korelasi yang kuat dengan kandungan lemak tubuh baik pada orang dewasa maupun anak-anak.
Organisasi Kesehatan Dunia menyatakan bahwa IMT tidak dapat menunjukkan derajat kegemukan yang sama pada populasi yang berbeda. Pada tahun 2000, WHO mengajukan klasifikasi BB berlebih dan obesitas pada orang dewasa untuk populasi orang Barat, sebagai berikut :

Tabel 1. Klasifikasi berat badan menurut WHO untuk populasi orang barat.

Sedangkan untuk populasi penduduk Asia, WHO Asia Pasifik telah mengemukakan kriteria berat badan yang dihubungkan pula dengan risiko komorbiditas berdasarkan lingkar pinggang (WHO IOTF 2003) :

Tabel 2. Klasifikasi berat badan dihubungkan dengan risiko ko-morbiditas
berdasarkan lingkar pinggang untuk populasi penduduk Asia.

Pengukuran antropometrik yang lain sering dipergunakan bersamaan dengan pengukuran IMT dan dihubungkan dengan penilaian risiko kardiovaskular, yaitu pengukuran lingkar pinggang (waist circumference) dan ratio lingkar pinggang dan pinggul (waist hip ratio).
Obesitas sentral dinilai melalui pengukuran lingkar pinggang dan ratio lingkar pinggang dan pinggul diikuti pengukuran manifestasi sindrom metabolik lain seperti tekanan darah, kadar glukosa darah, profil lipid, kadar insulin dan albuminuria. Terdapat korelasi yang sangat baik antara IMT dan prosentase lemak tubuh, dimana prosentase lemak tubuh dapat diperhitungkan dengan menggunakan rumus :
1,2 x IMT + 0,23 x umur – 10,8 (jenis kelamin) – 5,4.
Jenis kelamin = 1 untuk laki-laki dan 0 untuk wanita.

Dari rumus diatas, prosentase lemak tubuh wanita diperkirakan 10% lebih tinggi dibandingkan pria yang mempunyai berat badan dan tinggi badan yang sama. Pada wanita kelebihan lemak tubuh biasanya tersebar sebagai lemak subkutan di daerah paha, bokong dan payudara, sementara pada laki-laki kelebihan lemak tubuh terutama tersimpan didalam rongga abdomen sebagai lemak subkutan abdominal.

Simpulan
Obesitas merupakan kelainan metabolisme yang kompleks dan bersifat multifaktorial, memberikan dampak negatif bagi kesehatan karena berbagai komplikasi yang diakibatkannya. Penelitian dalam fisiologi dan patofisiologi obesitas diharapkan dapat membuka peluang pengembangan strategi pencegahan dan penatalaksanaan terhadap obesitas.

DAFTAR PUSTAKA
Nammi S, Koka S , Chinnala KM, Boini KM. Obesity: An overview on its current perspectives and treatment options. Nutrition Journal 2004;3:1-8.

Redinger RN. The Pathophysiology of Obesity and Its Clinical Manifestations. Gastroenterology & Hepatology 2007;3(11):856-863.

Panigrahi TG, et.al. Obesity : Pathophysiology and Clinical Management. Curr Med Chemist 2009;16:506-521.

Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (editors). Williams Textbook of Endocrinology, 12 th ed. Philadelphia: Elsevier 2011; pp 1605-1632.

KARDIOMIOPATI DIABETIK
Alwi Shahab
Subbagian Endokrinologi Metabolisme
Bagian Penyakit Dalam
FK Unsri / RSUP Dr. Mohd. Hoesin
Palembang

I. Pendahuluan

Hubungan antara payah jantung dan diabetes melitus telah lama diketahui orang, namun adanya kardiomiopati diabetik sebagai suatu kelainan klinis tersendiri masih terus diperdebatkan. Pada tahun 1881, Leyden mengemukakan bahwa payah jantung merupakan penyulit DM yang sering ditemukan. Mayer menyatakan bahwa penyakit jantung pada diabetes melitus dapat terjadi akibat gangguan metabolisme. Pada tahun 1972, Rubler dan kawan kawan mengemukakan istilah kardiomiopati diabetik, setelah melakukan studi post mortem terhadap 4 orang pasien diabetes melitus yang meninggal akibat payah jantung tanpa adanya riwayat alkoholisme, hipertensi, penyakit jantung koroner atau penyakit jantung katup. Diseksi anatomik dari jantung pasien-pasien tersebut menunjukkan adanya hipertrofi ventrikel kiri dan fibrosis tanpa atheroma arteri koroner. Kelainan ini kemudian dikenal dengan kardiomiopati diabetik. Kardiomiopati diabetik merupakan entitas klinis yang masih membingungkan, walaupun penelitian klinis dan biomolekular telah dilakukan lebih dari 3 dekade. Hal ini antara lain dikarenakan belum ada kesepakatan dalam mendefinisikan kardiomiopati diabetik.

II. Definisi
Kardiomiopati diabetik adalah kelainan kardiovaskular yang terjadi pada pasien Diabetes Melitus, ditandai dengan dilatasi dan hipertrofi miokardium, penurunan fungsi sistolik dan diastolik dari ventrikel kiri serta proses terjadinya tidak berhubungan dengan penyebab-penyebab umum dari penyakit jantung seperti penyakit jantung koroner, penyakit jantung katup dan penyakit jantung hipertensif. Kardiomiopati diabetik dapat terjadi tanpa gejala selama beberapa tahun sebelum timbul gejala-gejala dan tanda-tanda klinis yang nyata. Stadium awal dari kardiomiopati diabetik ditandai dengan perubahan patologik didalam interstisium miokardium. Hiperglikemi kronik merupakan faktor penyebab utama terjadinya kardiomiopati diabetik, karena dapat menyebabkan kelainan ditingkat kardiomiosit yang pada akhirnya akan menimbulkan gangguan struktur dan fungsi jantung.

III. Epidemiologi
Bukti-bukti epidemiologi dari seluruh dunia menunjukkan bahwa komplikasi makrovaskular (Penyakit arteri koroner, Penyakit vaskuler perifer dan stroke) lebih sering ditemukan diantara pasien diabetes melitus dibandingkan populasi non diabetes.
Angka kematian akibat penyakit arteri koroner 3 kali lebih sering terjadi pada pasien DM dibandingkan populasi non DM pada umur dan jenis kelamin yang sama. Prevalensi payah jantung pada populasi umum berkisar antara 1 sampai 4%, namun pada pasien DM sebesar 12%.
Prevalensi meningkat sebesar 22% pada pasien diatas usia 64 tahun. Lebih sepertiga dari semua pasien yang masuk rumah sakit dengan payah jantung adalah pengidap Diabetes Melitus. Diabetes Melitus juga merupakan prediktor kuat terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular serta merupakan faktor risiko independen terhadap kematian pada pasien dengan payah jantung. The Framingham Heart Study melaporkan sebesar 2,4 kali peningkatan angka kejadian payah jantung pada laki-laki DM dan sebesar 5,1 kali pada wanita DM, dibandingkan populasi non DM. Studi lain dengan populasi yang lebih besar juga menunjukkan hasil yang sama. The Cardiovascular Health Study (CHS) yang dilakukan pada pasien-pasien diatas umur 65 tahun menunjukkan bahwa DM disertai dengan peningkatan angka kejadian payah jantung. The Strong Heart Study (SHS) menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara DM dan massa ventrikel kiri, penebalan dinding ventrikel, peningkatan kekakuan arteri dan disfungsi diastolik, dibandingkan dengan kelompok kontrol. Informasi terbaru dari studi MESA ( Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) melaporkan adanya perbedaan inter-rasial dari massa ventrikel kiri, volume ventrikel kiri dan fungsi ventrikel kiri diantara pasien DM.
Studi cross sectional melaporkan tingginya prevalensi payah jantung pada populasi DM. Pada studi selama 43 bulan, angka kejadian payah jantung lebih tinggi pada pasien DM (39%) dibandingkan dengan pasien non DM (23%) dengan risiko relatif 1,3 untuk menjadi payah jantung. Studi UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) mendapatkan peningkatan prevalensi payah jantung pada pasien DM tipe 2, yang berkorelasi dengan tingginya kadar HbA1c. Setiap kenaikan 1% dari kadar HbA1c, risiko untuk mengalami payah jantung meningkat sebesar 8%.

IV. Patogenesis
Patogenesis kardiomiopati diabetik bersifat multifaktorial. Beberapa hipotesis telah dikemukakan, antara lain akibat disfungsi otonom, gangguan metabolisme, abnormalitas homeostasis ion, perubahan struktur protein dan fibrosis interstisium. Hiperglikemi yang berkepanjangan akan meningkatkan glikosilasi protein-protein interstisium seperti kolagen yang mengakibatkan kekakuan miokardium dan gangguan kontraksi miokardium. Mekanisme terjadinya gangguan kontraksi miokardium antara lain disebabkan karena beberapa keadaan, antara lain :
Gangguan homeostasis kalsium
Aktivasi sistem renin-angiotensin
Peningkatan stres oksidatif
Perubahan substrat metabolisme
Disfungsi mitokondria

1. Gangguan homeostasis kalsium

Kalsium intraseluler merupakan regulator utama kontraksi jantung. Didalam kardiomiosit, masuknya kalsium memicu aktivasi depolarisasi membran sel. Kalsium kemudian akan berdiffusi melalui ruang sitosol untuk mencapai protein kontraksi, berikatan dengan troponin C. Selanjutnya akan memicu terjadinya pergeseran filamen tipis dan tebal, yang menyebabkan kontraksi jantung pada fase sistolik. Kalsium kemudian kembali ke kadar diastolik melalui aktivasi SERCA2a, sarcolemmal Na+-Ca+2 exchanger dan sarcolemmal Ca2+ ATPase. Gangguan homeostasis kalsium yang merubah fungsi jantung pada DM terjadi akibat penurunan :
– aktivitas enzim ATP ase
– kemampuan ambilan kalsium oleh retikulum sarkoplasma
– aktivitas sarcolemmal Na+-Ca+2 exchanger dan enzim sarcolemmal Ca2+ ATP ase.

2. Aktivasi Sistem Renin Angiotensin

Peranan aktivasi sistem renin angiotensin dalam perkembangan kardiomiopati diabetik telah lama diketahui. Densitas reseptor Angiotensin II dan ekspresi mRNA mengalami peningkatan pada jantung pasien DM. Aktivasi sistem renin angiotensin pada DM disertai dengan peningkatan kerusakan oksidatif , apoptosis dan nekrosis kardiomiosit serta sel endotel. Hambatan terhadap sistem renin angiotensin dapat mengurangi produksi ROS (reactive oxygen species) pada hewan percobaan, dimana efeknya menyerupai efek terapi anti oksidan. Juga pada hewan percobaan menunjukkan bahwa terapi dengan ACE inhibitor kaptopril memberikan efek kardioprotektif.

3. Peningkatan stres oksidatif

Peningkatan produksi ROS pada jantung pasien DM merupakan faktor pendukung terjadinya dan progresivitas kardiomiopati diabetik. Kerusakan dan disfungsi sel akibat pengaruh superoksida akan terjadi bila terjadi ketidakseimbangan antara pembentukan ROS dan kemampuan degradasi ROS. Meningkatnya pembentukan ROS dan menurunnya mekanisme pertahanan antioksidan akan meningkatkan stress oksidatif pada jantung pasien DM. Dalam kondisi fisiologis, sebagian besar ROS dihasilkan oleh mitokondria. Peningkatan produksi ROS didalam mitokondria dapat terjadi diberbagai jaringan seperti didalam sel endotel sebagai akibat pajanan yang lama dari hiperglikemi.
Bukti-bukti dari beberapa penelitian menunjukkan adanya peningkatan produksi ROS dari sumber-sumber diluar mitokhondria seperti NADPH oxidase atau menurunnya aktivitas neuronal nitric oxide synthase (NOS 1) disertai dengan meningkatnya aktivasi xanthine oxidoreductase. Peningkatan produksi ROS disertai dengan peningkatan apoptosis, kerusakan DNA dan penurunan aktivitas jalur DNA repair.
Disamping menimbulkan kerusakan ditingkat selular, peningkatan produksi ROS juga dapat menyebabkan gangguan fungsi jantung melalui mekanisme lain, seperti peningkatan aktivasi Protein Kinase C, Advanced Glycosylation End Products dan Jalur Aldose Reductase.

20120115-235848.jpg

Gambar 1 . Kontributor utama yang berperan dalam patogenesis kardiomiopati diabetik. (Sumber : Circulation.2007;115:p.3216)

4. Perubahan substrat metabolisme

Diabetes Melitus ditandai dengan penurunan metabolisme glukosa dan laktat serta peningkatan metabolisme asam lemak. Pada tikus percobaan diabetes, didapatkan peningkatan ambilan asam lemak yang melebihi kecepatan oksidasinya didalam jantung, sehingga menyebabkan akumulasi lemak didalam miokardium yang akan menimbulkan lipotoksisitas. Hasil-hasil sampingan metabolisme lemak seperti ceramide akan menyebabkan apoptosis kardiomiosit.

5. Disfungsi mitokondria

Diabetes melitus menyebabkan perubahan fungsi dan struktur mitokondria. Gangguan fungsi mitokondria pada DM merupakan refleksi dari gangguan transkripsi gen yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif , namun bukan gen yang terlibat dalam oksidasi asam lemak.
Produksi hidrogen peroksida meningkat sedangkan kadar glutathione menurun pada jantung DM, hal ini menunjukkan terjadinya peningkatan produksi ROS yang berasal dari mitokondria.

V. Gejala dan tanda

Gejala-gejala dan tanda-tanda klinis kardiomiopati diabetik dapat berupa perubahan struktur jantung yang berhubungan erat dengan perubahan fungsinya. Perubahan-perubahan tersebut antara lain :

1. Hipertrofi Ventrikel Kiri (HVK)

Beberapa penelitian membuktikan adanya hubungan antara DM dan HVK. The Strong Heart Study (SHS) melaporkan terjadi peningkatan massa ventrikel kiri dan ketebalan dinding ventrikel kiri baik pada wanita maupun pria dengan DM. Temuan yang sama juga dilaporkan pada the Cardiovascular Health Study (CHS) dan the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Studi terbaru pada pasien DM tipe 2 di Jepang, melaporkan adanya hubungan antara resistensi insulin, kekakuan arteri dan indeks massa ventrikel kiri (menggunakan cardiac MRI). Temuan ini juga didukung oleh penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar di Swedia yang menunjukkan adanya hubungan antara sindrom metabolik, resistensi insulin dan peningkatan massa dan ketebalan dinding ventrikel kiri.

2. Disfungsi diastolik
Disfungsi diastolik ditandai dengan gangguan relaksasi dan pengisian pasif dari ventrikel kiri, sedangkan dikatakan payah jantung diastolik bila disfungsi diastolik disertai dengan peningkatan tekanan akhir diastolik ventrikel kiri, gambaran klinis payah jantung dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri yang normal.
Disfungsi diastolik merupakan temuan umum baik pada orang normal maupun pada pasien-pasien kardiomiopati diabetik yang asimtomatik. Oleh karena itu, disfungsi diastolik merupakan pertanda gangguan fungsi dini pada kardiomiopati diabetik. Dalam suatu studi terhadap pasien DM tipe 2 dengan kendali glukosa darah yang baik, 47% ditemukan mengalami disfungsi diastolik.

3. Disfungsi sistolik
Disfungsi sistolik adalah suatu keadaan dimana jantung tidak mampu memompa darah pada fase sistolik. Payah jantung sistolik adalah keadaan dimana terjadi tanda2 dan gejala2 payah jantung sebagai akibat dari disfungsi sistolik. Gambaran khas dari disfungsi sistolik adalah menurunnya fraksi ejeksi ventrikel kiri. Pada kardiomiopati diabetik, disfungsi sistolik terjadi belakangan, setelah sebelumnya pasien telah mengalami disfungsi diastolik yang berat. Jadi apabila telah ditemukan disfungsi sistolik pada pasien dengan kardiomiopati diabetik, menandakan prognosis yang buruk, dimana dalam suatu penelitian menunjukkan angka kematian sebesar 15-20% pertahun.

VI. Diagnosis
Walaupun tidak ada uji diagnostik khusus untuk menegakkan diagnosis kardiomiopati diabetik, namun dengan berbagai modalitas pencitraan yang berbeda diharapkan dapat mendeteksi gambaran kelainan jantung.
Saat ini pendekatan diagnostik yang umum digunakan dalam praktik klinis meliputi :
Ekokardiografi
Cardiac MRI
Cardiac biomarker seperti NT-BNP [(N-Terminal pro-BNP (brain natriuretic peptide)]

1. Ekokardiografi
Ekokardiografi merupakan pemeriksaan penunjang non invasif dan praktis dalam menentukan struktur dan fungsi jantung. Penilaian kuantitatif dan kualitatif jantung dapat dibuat melalui pemeriksaan geometri ventrikel kiri, wall motion, fungsi sistolik dan diastolik serta anatomi dan fungsi katup-katup jantung. Two dimensional echocardiography merupakan cara terpilih dalam mendeteksi dan menilai hipertrofi ventrikel kiri. Walaupun merupakan baku emas untuk menilai fungsi diastolik ventrikel kiri, namun kateterisasi jantung jarang digunakan untuk mendiagnosis disfungsi diastolik karena bersifat invasif. Pulse-wave Doppler echocardiography merupakan metoda yang paling praktis dan sering digunakan untuk menilai fungsi diastolik sedangkan Tissue Doppler Imaging (TDI) echocardiography merupakan metoda yang lebih sensitif dalam mendeteksi kelainan fungsi Ventrikel Kiri yang ringan.

2. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Cardiac MRI mempunyai akurasi yang lebih baik daripada ekokardiografi, dan merupakan baku emas dalam mengukur massa ventrikel kiri (left ventricular mass). Namun penggunaannya terbatas hanya untuk tujuan riset dikarenakan biayanya mahal, memakan waktu lama dan memerlukan keahlian khusus.

3. Cardiac biomarkers
Brain Natriuretic Peptide (BNP) merupakan hormon jantung yang dihasilkan sebagai respons terhadap kelebihan tekanan dan volume ventrikel. Walaupun BNP sensitif dan spesifik untuk payah jantung kongestif, namun tidak dapat membedakan antara payah jantung sistolik dan diastolik, sehingga membatasi kegunaannya dalam mendiagnosis kardiomiopati diabetik.

VII. Penatalaksanaan

1. Kendali glikemik
Kendali glikemik yang buruk pada pasien DM, akan meningkatkan risiko kematian kardiovaskular, dimana setiap kenaikan 1% kadar HbA1c terjadi peningkatan kematian kardiovaskular sebesar 11%. Perbaikan kendali glikemik akan memberikan efek menguntungkan terhadap penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
Namun UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) gagal membuktikan manfaat kendali glukosa darah intensif dalam menurunkan angka kejadian penyakit kardiovaskular pada pasien DM tipe 2 menggunakan sulfonilurea atau insulin. Sangat penting dicatat bahwa terdapat keterbatasan metodologi dalam penelitian UKPDS dalam hal interpretasi hasil penelitian.
Pada penelitian DCCT (Diabetes Control and Complication Trial), sebanyak 1441 pasien DM tipe 1 secara acak diberikan terapi konvensional atau intensif selama rata-rata 6,5 tahun. Jumlah pasien yang mengalami komplikasi makrovaskular major sebanyak 40 orang pada kelompok yang mendapat terapi konvensional, sedangkan pada kelompok yang mendapat terapi intensif ditemukan sebanyak 23 orang. Secara statistik tidak bermakna, walaupun terjadi perbaikan profil lipid pada kelompok terapi intensif.

2. Beta bloker
Stimulasi kronik dari sistem syaraf simfatis akan meningkatkan denyut jantung dan perubahan ekspresi gen yang akan menyebabkan remodelling jantung baik pada pasien dengan payah jantung maupun diabetes melitus. Secara tradisionil, terdapat keberatan penggunaan beta bloker pada pasien DM karena kekawatiran terhadap efek samping resistensi insulin dan meningkatkan risiko terjadinya hypoglycemia unawereness.
Namun dengan kemajuan pemahaman terhadap payah jantung dan kenyataan betapa pentingnya peranan sistem syaraf simfatis dalam pelepasan zat-zat vasoaktif, maka beta bloker menjadi penting peranannya dalam pengobatan payah jantung. Jadi beta bloker berperan penting dalam mencegah bahkan memperbaiki remodelling jantung, sehingga dapat memperbaiki fungsi ventrikel kiri dan menurunkan mortalitas. Pada studi CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) dan MERIT-HF (Metoprolol Controlled-release Randomised Intervention Trial in Heart Failure) yang meneliti pasien-pasien dengan payah jantung ringan sampai sedang menunjukkan penurunan angka kematian 32 dan 34%. Carvedilol, suatu beta bloker generasi ketiga yang dapat menghambat reseptor alfa dan beta, bahkan menunjukkan efek yang sangat baik dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas (penurunan sampai 67%). Pada studi yang lebih baru, the COVERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) study group menunjukkan penurunan mortalitas yang bermakna pada pasien-pasien dengan payah jantung yang diobati dengan carvedilol.

3. ACE inhibitor
Studi multisenter terhadap kaptopril menunjukkan perbaikan yang bermakna dalam kemampuan latihan fisik dan gejala-gejala klinis payah jantung, tanpa pengaruh terhadap mortalitas. The CONSENSUS study group merupakan kelompok studi pertama yang menunjukkan penurunan mortalitas dengan enalapril pada pasien-pasien payah jantung berat. Peneliti-peneliti dari the SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) memperkuat temuan ini dan juga mendapatkan bahwa enalapril dapat mencegah onset terjadinya payah jantung baru. Beberapa penelitian post infark miokardium juga menunjukkan penurunan mortalitas dan morbiditas dengan ACE inhibitor dibanding plasebo.
Manfaat yang jelas terhadap penurunan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular ditemukan pada HOPE (Heart Outcomes Prevention Outcome) study yang menggunakan ramipril terhadap 9297 pasien dengan risiko tinggi, dimana manfaat hasil studi lebih jelas pada pasien-pasien DM. Selanjutnya dari HOPE study didapatkan penurunan sebanyak 33% dari timbulnya payah jantung baru dan penurunan sebanyak 44% dari risiko terjadinya DM tipe 2.

4. Angiotensin II receptor antagonists
Angiotensin II merupakan pemain utama dalam terjadinya disfungsi jantung. The ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) study yang membandingkan losartan dengan kaptopril pada pasien2 usia lanjut dengan payah jantung, mendapatkan bahwa losartan sama amannya dengan kaptopril dalam secondary end pointnya.

5. Ca++ channel antagonists
Studi pada hewan percobaan menunjukkan adanya perbaikan dari kardiomiopati diabetik dengan verapamil. Walaupun demikian studi2 dgn verapamil, diltiazem dan nifedipine menunjukkan efek merugikan terhadap payah jantung. Amlodipin dan felodipin yang diteliti dalam studi PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) dan Val-HeFT III (Valsartan Heart Failure Trial III), tidak menunjukkan manfaat lebih dibandingkan dengan pengobatan konvensional.

6. Statin (HMG-CoA reductase inhibitors)
Kemampuan statin dalam menurunkan kadar kolesterol serum dan mengurangi risiko Penyakit Jantung Koroner telah dijadikan bagian dari lipid hypothesis.
Disamping efek langsung terhadap metabolisme kolesterol, statin juga memiliki manfaat tambahan, yaitu menghambat isoprenoid intermediates, memodifikasi ikatan protein GTP seperti Rho, meningkatkan aliran darah kolateral, meningkatkan aktivitas enzim NO synthase yang diproduksi oleh sel endotel, mencegah aktivasi nuclear factor kappa B dan mencegah up-regulasi mRNA VEGF. Scandinavian Simvastatin Survival Study membuktikan terjadi penurunan kejadian Penyakit Jantung Koroner setelah pemberian Simvastatin.

7. Thiazolelidindione (TZD)
TZD adalah golongan obat baru dalam pengobatan DM tipe 2, yang bekerja meningkatkan sensitivitas insulin pada otot rangka dan jaringan lemak melalui ikatan dan aktivasi PPAR- gamma, suatu reseptor inti yang mempunyai peran regulasi proses differensiasi sel.
Disamping itu TZD juga bekerja pada PPAR alfa dan meningkatkan kadar HDL cholesterol dan menurunkan kadar trigliserida. TZD juga meningkatkan ekspresi dan fungsi GLUT 4 didalam otot jantung, sehingga memperbaiki metabolisme glukosa dan menurunkan utilisasi NEFA oleh miokardium. Oleh karena itu TZD dapat melindungi jantung dari jejas miokardium yang menyertai iskemi dan memperbaiki fungsi jantung setelah terjadi iskemi. Namun pemberian TZD harus hati2 pada pasien dengan payah jantung, karena sifatnya yang dapat menimbulkan retensi cairan.

8. PARP inhibitors
PARP-1 (Poly Adenosine Diphosphate Ribose Polymerase-1) yang termasuk dalam golongan enzim PARP merupakan protein inti yang berfungsi sebagai suatu DNA-nick-sensor enzyme. Didalam sel endotel, dapat terjadi overproduksi superoksida akibat hiperglikemi, yang akan menyebabkan terbelahnya rantai DNA. Keadaan ini akan menyebabkan aktivasi PARP yang menghambat GAPDH (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase). Akibatnya akan terjadi aktivasi sejumlah transduser utama dari kerusakan akibat hiperglikemi (polyol pathway, pembentukan AGEs dan aktivasi Protein Kinase C).

Selain memiliki efek langsung terhadap kerusakan DNA, PARP juga memodulasi proses inflamasi dan kerusakan sel sistem kardiovaskular melalui aktivasi terhadap NF-kB dan overekspresi endothelin-1 (ET-1) dan reseptor ET. Blokade aktivitas PARP dengan competitive PARP inhibitor, merupakan pendekatan rasional dalam mencegah kerusakan jaringan akibat aktivasi berbagai jalur yang disebabkan karena hiperglikemi kronik. Obat2 baru yang masih dalam penelitian, antara lain :
AGEs inhibitor : aminoguanidine dan pyridoxamine
AGEs cross-link breaker : alanine aminotransferase 711
Modulator metabolisme asam lemak bebas : trimetazidine
GLP-1 recombinant : Exenatide
Copper chelator : trientine

Referensi :

Aneja A,Tang WHW,Bansilal S,Garcia MJ,Farkouh ME. Diabetic Cardiomyopathy. Insight into pathogenesis, diagnostic challenges and therapeutic options.Am J Med. 2008;121:748-757.

Asghar O,Al-Sunni A,Khavandi K,et.al.Diabetic cardiomyopathy. Clinical Science 2009;116:741-760.

Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation 2007 ;115:3213-3223.

Boudina S. Clinical manifestations of diabetic cardiomyopathy. Heart Metab.2009;45:10-14.

Fang Z.Y.,Prins J.B.,Marwick T.H. Diabetic Cardiomyopathy:Evidence,Mechanism, and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews 2004;25:543-567.

Farhangkhoee H, Khan ZA, Kaur H, et.al. Vascular endothelial dysfunction in diabetic cardiomyopathy: Pathogenesis and potential treatment targets. Pharmacology & Therapeutics 2006;111:384-399.

Hayat S.A.,Patel B.,Khattar R.S.,Malik R.A. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment.Clinical Science 2004;107:539-557.

Voulgari C, Papadogiannis D, Tentolouris N. Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocyte to current diagnosis and management strategies. Vascular Health and Risk Management 2010;6:883-903.

SELUK BELUK INTERNET dan INFORMATIKA MEDIK

Alwi Shahab
Bagian Ilmu Penyakit Dalam
FK Unsri/ RSMH Palembang
Januari 2012

20120109-074653.jpg

Apakah Internet itu ?
Internet adalah suatu jaringan komputer yang sangat besar, terdiri dari jutaan perangkat komputer yang terhubung melalui suatu protokol tertentu untuk pertukaran informasi antar komputer tersebut. Salah satu keistimewaan Internet adalah memungkinkan hampir semua jenis komputer dapat berhubungan satu sama lain mulai dari mainframe canggih diperusahaan-perusahaan besar sampai komputer pribadi dirumah atau laptop bahkan handphone. Komputer-komputer ini terhubung dengan berbagai cara antara lain melalui ISDN ( Integrated Services Digital Net work ), pesawat telepon, serat optik dan bahkan melalui satelit. Semua komputer yang terhubung ke Internet melakukan pertukaran informasi melalui protokol yang sama yaitu dengan cara TCP / IP ( Transmission Control Protocol / Internet Protocol ). Kebanyakan komputer di Internet juga merupakan bagian dari jaringan yang lebih kecil dari suatu perusahaan atau institusi pendidikan. Internet tidak hanya merupakan jaringan komputer yang besar, melainkan juga membentuk suatu komunitas yang melampaui batas-batas suatu negara, menghimpun kelompok sosial, intelektual dan psikologik yang luas. Internet sebagai suatu komunitas mempunyai peraturan-peraturan tertentu yang dikenal dengan istilah IRL (In Real Life ). Setelah terkoneksi dengan Internet, berbagai program dapat di unduh secara gratis. Beberapa perusahaan komunikasi terkemuka mengembangkan suatu program komunikasi yang disebut Client Programs dengan tujuan untuk mempermudah pemakai dalam mengakses Internet.
Client Programs ini merupakan suatu freeware/shareware programs , artinya bahwa program tersebut dapat diunduh oleh pemakai jasa Internet secara gratis atau hanya dipungut biaya yang sangat murah selama masa promosi. Selain program-program komunikasi yang berhubungan dengan akses Internet, informasi-informasi tentang perusahaan atau publikasi ilmiah dan hasil-hasil riset dari berbagai Universitas terkemuka dapat pula diperoleh tanpa dipungut biaya. Timbul pertanyaan, siapakah yang membiayai Internet ? Jawabannya analog dengan jalan raya, dimana arus lalu lintas informasi didalam Internet dibiayai oleh badan-badan pemerintah atau perusahaan-perusahaan besar yang bergerak dibidang pelayanan komunikasi-informasi, terutama di Amerika Serikat dan Eropa. Jaringan-jaringan informasi yang lebih kecil biasanya dibiayai oleh suatu organisasi lokal seperti Universitas. Di Inggeris terdapat sistim informasi utama bernama JANET yang dibiayai oleh Kementerian Pendidikan. Walaupun pertukaran informasi ini tidak dipungut biaya, namun para pemakai jasa Internet dibatasi oleh suatu kode etik informasi yang disebut Netiquette. Salah satu isi kode etik ini menyebutkan bahwa para pemakai dihimbau untuk tidak mengunduh file-file dari tempat yang jauh sementara komputer lokal yang lebih dekat juga menyimpan file-file informasi yang sama. Kecepatan transmisi informasi melalui Internet bervariasi tergantung dari perangkat keras yang digunakan, jenis koneksinya dan kapasitas informasi yang sedang ditransmisi saat itu. Kecepatan akses melalui modem pada komputer pribadi dirumah lebih lambat dibandingkan dengan akses melalui lingkungan perusahaan atau institusi pendidikan. Saat ini akses internet sudah dapat dilakukan di tempat-tempat umum bahkan melalui handphone berkat kemajuan teknologi nirkabel.

Manfaat Internet bagi Profesi Kedokteran
Internet dapat dipergunakan untuk berbagai keperluan, antara lain :
1. Konsultasi mengenai permasalahan klinis yang sedang dihadapi dengan para pakar
kedokteran diseluruh dunia.
2. Mengirim naskah ilmiah dan menerima tanggapan dari naskah tersebut hanya dalam
beberapa hari.
3. Membaca jurnal-jurnal terbaru atau abstraknya tanpa dipungut biaya.
4. Memperdalam pengetahuan kedokteran sesuai bidang spesialisasi yang diinginkan,
misalkan mempelajari teknik Magnetic Resonance Imaging (MRI) di Florida, tanpa
harus pergi kesana.
5. Mengikuti diskusi ilmiah atau konferensi jarak jauh (teleconference) dengan para
pakar diseluruh dunia.
6. Membuka daftar katalog yang terdapat di toko-toko buku atau penerbit-penerbit terkenal
dan memesan buku yang dikehendaki dalam waktu yang singkat secara online.
Masih banyak lagi informasi-informasi yang dapat digali dari dalam belantara Internet termasuk program pendidikan bagi mahasiswa kedokteran dan pendidikan kedokteran berkelanjutan. Internet bahkan dapat dipergunakan sebagai media untuk publikasi hasil riset dibidang kedokteran.

Informatika medik
Informatika medik merupakan ilmu pengetahuan yang mempelajari tentang aplikasi teknologi informasi untuk memperbaiki pengelolaan data pasien, pengetahuan klinis, data epidemiologi dan informasi lain yang berhubungan dengan pelayanan kesehatan serta riset dibidang kesehatan dan kedokteran. Informatika medik merupakan pengetahuan baru, yang mulai berkembang dalam beberapa dekade terakhir sejak ditemukannya komputer digital pada tahun 1940. Komputerisasi mekanik dibidang kedokteran pertama kali dimulai pada awal abad 19 ketika Herman Hollerith melakukan sensus dan mengembangkan survai dalam ilmu kesehatan masyarakat dan epidemiologi.
Informatika medik melibatkan berbagai disiplin ilmu (bersifat multidisipliner) yang berinteraksi satu sama lain, diantaranya ilmu kedokteran klinis, ilmu kesehatan masyarakat (epidemiologi dan penelitian dibidang pelayanan kesehatan), ilmu kognitif, ilmu komputer dan teknologi informasi. Tujuan dari informatika medik adalah untuk memperbaiki mutu pelayanan kesehatan, riset serta pendidikan dalam bidang kesehatan dan kedokteran. Setelah beberapa tahun terjadinya pengembangan dalam sistem informasi yang mendukung infrastruktur ilmu kedokteran, generasi baru dari sistem dan perangkat komunikasi mulai dibangun untuk membimbing para dokter dan para profesional dibidang pelayanan kesehatan lainnya dalam menjalankan proses pendidikan, membuat keputusan, berkomunikasi dan berbagai aspek dari aktifitas profesional. Satuan akademik dari informatika medik mulai dibangun pada sejumlah fakultas kedokteran dan rumah sakit pendidikan , dimana para ahli dibidang informatika medik melakukan penyuluhan terhadap para staf fakultas dan rumah sakit. Saat ini informatika medik merupakan salah satu disiplin ilmu yang diajarkan dalam setiap institusi kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Kemampuan memberikan informasi merupakan dasar bagi praktek kedokteran yang baik. Setiap dokter dan profesional dibidang kesehatan perlu memahami prinsip2 interpretasi data, membangun proses diagnosis yang logis serta penatalaksanaan berbagai permasalahan klinis. Rekam medik yang beriorentasi permasalahan (Problem Oriented Medical Record) hanya merupakan salah satu dari instrumen informasi, dimana para dokter perlu memahami bagaimana dan kapan menggunakannya.
Dinamika komunikasi antara dokter dengan pasien dan para koleganya akan mengalami perubahan ketika dialihkan dari komunikasi dalam bentuk interaksi percakapan langsung kepada komunikasi melalui pesawat telepon, e-mail, voice mail atau video (teleconference). Pemahaman tentang implikasi dari kelebihan penggunaan suatu media komunikasi dibandingkan dengan media yang lain merupakan dasar dalam mengembangkan kemampuan berkomunikasi secara efektif.
Menurut Enrico Coiera, ada 10 persyaratan penting bagi dokter dalam meningkatkan kemampuan dibidang informatika medik, yaitu meliputi :
1. Pemahaman tentang dinamika dan dasar2 pengetahuan kedokteran agar dapat terus dilakukan penyegaran.
2. Mengetahui cara bagaimana mencari dan mengevaluasi kemajuan pengetahuan tersebut berdasarkan bukti-bukti ilmiah (evidence based).
3. Mengerti tentang dasar2 statistik dan dasar2 logik dari proses diagnosis suatu penyakit.
4. Dapat membuat interpretasi dari data2 klinis dan menganalisis kesalahan2 yang ditemukan.
Bagaimana membangun struktur dan menganalisis keputusan klinis ditinjau dari manfaat dan risikonya.
5. Mengaplikasi dan mengadaptasi pengetahuan klinis guna memperbaiki pelayanan kesehatan.
6. Mengakses, menilai, memilih serta mengaplikasikan panduan terapi, mengadaptasikannya ke dalam lingkungan institusi lokal, berkomunikasi dan mencatat berbagai variasi dari rencana pengobatan dan hasilnya.
7. Mampu membuat rekaman data klinis yang dapat digunakan sebagai sarana komunikasi dengan kolega dan sebagai data epidemiologi.
8. Mampu memilih dan mengoperasikan berbagai sarana komunikasi seperti pesawat telepon, e-mail, video conference, voice-mail dan surat menyurat elektronik.
9. Mampu membangun struktur dan mengkomunikasikan berbagai sarana komunikasi yang sesuai.

Anatomi dan fisiologi sistim Kardiovaskuler

Sistim kardiovaskuler terdiri dari jantung, pembuluh darah dan cairan darah, yang berfungsi mengangkut zat-zat penting keseluruh tubuh. Jantung merupakan suatu pompa yang terbentuk dari sel-sel otot yang memompa darah keseluruh bagian tubuh manusia. Organ ini berukuran sedikit lebih besar dari kepalan tangan dan merupakan organ penting dalam sistim kardiovaskuler. Walaupun jantung hanya berukuran sebesar kepalan tangan, namun ia dapat memompa sebanyak 5 sampai 6 liter (kira2 1,5 gallon) darah permenit, sekalipun dalam keadaan istirahat. Jantung manusia berupa pompa otot yang berongga terdiri dari 4 rongga. Dua rongga atas disebut serambi (atrium kanan dan atrium kiri) dan dua rongga bawah disebut bilik (ventrikel kanan dan ventrikel kiri). Kedua rongga jantung mempunyai fungsi yang berbeda, dimana atrium mengumpulkan darah yang masuk kedalam jantung dan memompakannya kedalam ventrikel. Kedua atrium dipisahkan oleh sekat antar atrium (septum interatriorum), sementara kedua ventrikel dipisahkan oleh sekat antar ventrikel (septum interventrikulorum). Atrium dan ventrikel pada masing-masing sisi jantung berhubungan satu sama lain melalui suatu penghubung yang disebut orifisium atrioventrikulorum. Orifisium ini dapat terbuka atau tertutup oleh suatu katup atrioventrikuler (katup AV). Katup AV sebelah kiri disebut katup bikuspid (katup mitral) sedangkan katup AV sebelah kanan disebut katup trikuspid.
Aliran darah melalui jantung

Untuk mengalirkan darah, rongga2 jantung mengalami periode relaksasi (diastole) dan kontraksi (sistole) secara bergantian. Atrium kanan menerima darah yang mengalami deoksigenasi dari kedua vena besar yaitu vena cava superior dan vena cava inferior serta dari sinus coronaria yang mengalirkan darah dari dinding luar jantung. Pada saat kontraksi, darah akan mengalir keluar dari atrium kanan dan masuk kedalam ventrikel kanan melalui katup trikuspid. Setelah ventrikel kanan terisi penuh dengan darah, maka akan berkontraksi dan memompakan darah via arteri pulmonalis menuju sirkulasi paru dari sistem kardiovaskuler. Darah yang mengandung oksigen memasuki atrium kiri melalui vena2 pulmonalis. Setelah atrium kiri terisi penuh dengan darah, dindingnya akan berkontraksi, mendorong darah menuju ventrikel kiri melalui katup mitral. Setelah terisi penuh dengan darah, ventrikel kiri akan berkontraksi dan memompa darah keluar menuju aorta. Dari aorta, darah akan mengalir menuju sirkulasi sistemik dengan membawa oksigen menuju sel-sel diseluruh tubuh. Katup-katup jantung bekerja sebagai pintu bagi mengalirnya darah melewati rongga-rongga jantung atau sebaliknya menuju pembuluh-pembuluh darah besar yang berhubungan dengan jantung. Katup jantung ada 4 macam
yaitu katup trikuspid, katup pulmonal, katup bikuspid (mitral) dan katup aorta.

Katup trikuspid
Katup trikuspid berada diantara atrium kanan dan ventrikel kanan. Bila katup ini terbuka, maka darah akan mengalir dari atrium kanan menuju ventrikel kanan. Katup trikuspid berfungsi mencegah kembalinya aliran darah menuju atrium kanan dengan cara menutup pada saat kontraksi ventrikel. Sesuai dengan namanya, katup trikuspid terdiri dari 3 daun katup.

Katup pulmonal
Setelah katup trikuspid tertutup, darah akan mengalir dari dalam ventrikel kanan melalui truncus pulmonalis. Truncus pulmonalis bercabang menjadi arteri pulmonalis kanan dan kiri yang akan berhubungan dengan jaringan paru kanan dan kiri. Pada pangkal truncus pulmonalis terdapat katup pulmonalis yang terdiri dari 3 daun katup yang terbuka bila ventrikel kanan berkontraksi dan menutup bila ventrikel kanan relaksasi, sehingga memungkinkan darah mengalir dari ventrikel kanan menuju arteri pulmonalis.

Katup bikuspid
Katup bikuspid atau katup mitral mengatur aliran darah dari atrium kiri menuju ventrikel kiri. Seperti katup trikuspid, katup bikuspid menutup pada saat kontraksi ventrikel. Katup bikuspid terdiri dari dua daun katup.

Katup Aorta
Katup aorta terdiri dari 3 daun katup yang terdapat pada pangkal aorta. Katup ini akan membuka pada saat ventrikel kiri berkontraksi sehingga darah akan mengalir keseluruh tubuh. Sebaliknya katup akan menutup pada saat ventrikel kiri relaksasi, sehingga mencegah darah masuk kembali kedalam ventrikel kiri. Pembuluh darah yang terdiri dari arteri, arteriole, kapiler dan venula serta vena merupakan pipa darah dimana didalamnya terdapat sel-sel darah dan cairan plasma yang mengalir keseluruh tubuh. Pembuluh darah berfungsi mengalirkan darah dari jantung ke jaringan serta organ2 diseluruh tubuh dan sebaliknya. Arteri, arteriole dan kapiler mengalirkan darah dari jantung keseluruh tubuh, sebaliknya vena dan venula mengalirkan darah kembali ke jantung.

Arteri dan arteriole
Arteri mengangkut darah dari ventrikel ke daerah lain dari tubuh. Arteri merupakan pembuluh darah yang mempunyai diameter yang besar, berdinding tebal dan elastis sehingga memungkinkan untuk mengangkut darah dengan tekanan yang sangat tinggi. Setelah mencapai kapiler, arteri akan bercabang menjadi cabang-cabang yang lebih halus yang disebut arteriole.

Kapiler
Kapiler merupakan pembuluh darah yang sangat halus yang menghubungkan arteriole dengan venule. Dindingnya yang sangat tipis memungkinkan pertukaran zat-zat nutrisi dan zat-zat lain (seperti oksigen dan karbon dioksida) antara darah dan sel-sel tubuh. Tergantung kebutuhan akan oksigen dan zat-zat nutrisi lain, berbagai jaringan tubuh mempunyai jumlah kapiler yang berbeda. Jaringan otot yang banyak menggunakan oksigen, mempunyai anyaman kapiler yang sangat banyak. Sedangkan jaringan dimana metabolismenya berlangsung secara lambat (seperti epidermis dan kornea mata) hampir tidak memiliki kapiler. Kapiler merupakan jaringan tubuh yang paling besar, yang bila dibentangkan akan mencapai panjang 25.000 sampai 60.000 mil.

Venula dan vena
Venula merupakan pembuluh darah balik kecil yang menghubungkan kapiler dengan vena, pembuluh darah balik yang lebih besar. Venula dan vena berfungsi mengalirkan darah kembali menuju jantung. Tidak seperti arteri, vena memiliki dinding yang lebih tipis, serta jaringan otot dan jaringan ikat yang lebih sedikit. Sel-sel dan alat-alat tubuh kita memerlukan oksigen untuk mempertahankan hidup. Darah bertanggung jawab membawa oksigen yang kita hirup dari udara melalui paru-paru menuju sel-sel dan alat-alat tubuh yang membutuhkannya. Disamping itu, darah juga membawa zat-zat penting seperti hormon-hormon dan zat-zat nutrisi keseluruh tubuh dan mengeluarkan zat-zat sisa yang diproduksi oleh sel. Orang dewasa rata-rata mempunyai 5 liter darah yang terdiri dari cairan dan komponen padat. Cairan darah disebut plasma, sedangkan komponen padat terdiri dari sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan platelet.

Plasma darah
Plasma darah adalah cairan yang menjadi suspensi bagi sel-sel darah dan platelet. Plasma terdiri dari 92% air dan selebihnya berupa campuran protein, vitamin dan hormon.

Sel-sel darah merah
Sel-sel darah merah merupakan 99% bagian dari sel-sel darah. Darah memperoleh warna merah dari protein hemoglobin yang terdapat didalam sel-sel darah merah. Hemoglobin memungkinkan sel-sel darah merah mentranspor oksigen keseluruh tubuh. Bila hemoglobin berikatan dengan oksigen, akan terbentuk senyawaan yang berwarna merah terang yang disebut oksihemoglobin. Bila oksigen dilepaskan, maka akan terbentuk deoksihemoglobin yang berwarna merah gelap. Jumlah sel darah merah pada orang dewasa sekitar 4,2 sampai 6,2 juta sel per mm kubik.

Sel-sel darah putih
Sel-sel darah putih atau leukosit bagaikan pasukan infantri bagi pertahanan tubuh melawan infeksi. Mereka melindungi tubuh dari penyakit melalui mekanisme fagosit (memakan) bakteri atau memproduksi zat-zat yang dapat merusak partikel-partikel bakteri yang menginfeksi tubuh. Walaupun kebanyakan aktivitas sel-sel darah putih terjadi diluar sistem sirkulasi darah, namun sel-sel ini menggunakan darah untuk mencapai lokasi infeksi.. Jumlah sel-sel darah putih rata-rata pada orang dewasa normal adalah antara 5 sampai 10 ribu per mm kubik darah. Perubahan jumlah ini dapat merupakan tanda dari suatu infeksi atau penyakit tertentu.

Platelet
Platelet adalah fragmen-fragmen sel yang berukuran separuh dari sel darah merah. Platelet berperan dalam memperbaiki pembuluh darah dengan cara menempel pada dinding pembuluh darah yang rusak dan merangsang koagulasi atau pembekuan darah yang dapat mencegah perdarahan lebih lanjut.

Penyakit-penyakit kardiovaskular
Jantung bukanlah organ tubuh yang sempurna, dimana suatu saat alat ini tidak bekerja dengan baik. Untuk itu perlu kita pahami bagaimana tubuh kita bekerja. Pertama kali hendaklah kita mulai dengan mempelajari tentang jantung, darah dan pembuluh darah. Ketiga alat ini berperan penting dalam mengangkut zat-zat yang diperlukan tubuh. Penyakit-penyakit atau kelainan-kelainan yang sering menyerang sistem kardiovaskular dan merupakan masalah kesehatan bagi kebanyakan individu adalah hipertensi, serangan jantung dan payah jantung kongestif.

Aterosklerosis
Aterosklerosis adalah suatu proses dimana plak (gumpalan) yang terutama terdiri dari lemak, mengendap sepanjang dinding dalam pembuluh darah arteri. Kebanyakan penyakit jantung (seperti penyakit jantung koroner) terjadi akibat aterosklerosis, dimana terjadi akumulasi plak didalam dinding arteri.

Penyakit Jantung Koroner
Bila plak atau gumpalan darah mengendap sepanjang dinding dalam pembuluh darah koroner (pembuluh darah yang mensuplai darah bagi otot-otot jantung), maka pembuluh darah ini akan mengalami sumbatan (oklusi). Sumbatan pembuluh darah koroner, yang terjadi akibat aterosklerosis atau akibat spasme (ketegangan) otot polos arteri koroner, akan menimbulkan sumbatan pembuluh darah yang akan menghambat aliran darah yang menuju sel-sel otot jantung. Akibatnya akan terjadi penyakit jantung koroner, dimana otot-otot jantung akan mengalami kekurangan suplai darah (iskemik) sehingga dikenal pula dengan sebutan penyakit jantung iskemik. Penderita yang mengalami penyakit jantung koroner mengeluh nyeri dada (angina) yang akan berlanjut menjadi serangan jantung (infark miokard) dimana sel-sel otot jantung mengalami kerusakan dan kematian.

Infark miokard
Infark miokard adalah sebutan lain dari serangan jantung, terjadi bila sebagian dari otot jantung tidak menerima oksigen yang cukup, terutama akibat sumbatan arteri koroner. Karena sel-sel otot jantung memerlukan oksigen untuk kehidupannya, maka daerah otot jantung yang mendapat suplai darah yang mengalami sumbatan akan mengalami kematian jaringan. Daerah otot jantung yang mengalami kematian jaringan ini disebut sebagai area infark. Area yang mengalami infark tidak berfungsi secara normal seperti layaknya otot jantung yang sehat. Kondisi ini mungkin dapat pulih kembali bila aliran darah yang menuju area infark diperbaiki atau pembuluh darah arteri yang mengalami sumbatan dikoreksi dengan pembedahan atau obat-obatan sedini mungkin. Bila terlambat, maka pembuluh darah koroner yang tersumbat tidak dapat diperbaiki lagi, sehingga kematian jaringan bersifat menetap dan akan menyebabkan penyulit lain seperti payah jantung kongestif. Jantung merupakan sebuah pompa yang kuat yang bertanggung jawab mengalirkan darah menuju alat-alat vital diseluruh tubuh melalui suatu jaringan kompleks dari pembuluh darah arteri dan vena. Oleh karena itu sangat penting dijaga agar jantung anda dan pembuluh-pembuluh darahnya tetap berada dalam kondisi yang baik. Penyakit Jantung Koroner dapat terjadi bila arteri koroner mengalami penyempitan akibat timbunan lemak pada dinding bagian dalamnya. Penyempitan ini akan mengurangi aliran darah ke jantung dan meningkatkan kecenderungan terjadinya bekuan darah sehingga menyumbat arteri koroner dan menimbulkan serangan jantung.

Bagaimana gejala dan tandanya ?
Akibat penyempitan arteri koroner, pasien akan mengeluh nyeri dada khas yang dikenal dengan angina. Nyeri ini menyebar dan menjalar ke bahu atau lengan kiri atau ke leher dan rahang. Nyeri dada dapat terjadi pada saat aktivitas fisik, stres atau pada cuaca dingin.

Apa penyebabnya ?
Beberapa faktor risiko dapat membangkitkan terjadinya Penyakit Jantung Koroner. Faktor-faktor risiko tersebut dibagi menjadi 2 kategori, yaitu :
Faktor2 risiko yang dapat dirubah/ diperbaiki :
– Tekanan darah tinggi
– Kadar kholesterol yang tinggi
– Diabetes Melitus
– Berat badan lebih
– Kurang latihan fisik
– Stres
– Merokok
– Alkohol

Faktor2 risiko yang tidak dapat dirubah :
– Riwayat keluarga menderita Penyakit Jantung Koroner
– Gender / jenis kelamin
– Usia

Hipertensi
Pengaruh tekanan darah tinggi terhadap sistem kardiovaskular dapat meningkatkan risiko kerusakan pada jantung, ginjal, mata dan bahkan otak. Tekanan darah tinggi yang tidak terkendali dapat menimbulkan payah jantung, gagal ginjal, kebutaan dan stroke.

Payah Jantung Kongestif
Payah Jantung Kongestif adalah suatu keadaan dimana jantung tidak mampu memompa darah yang cukup untuk kebutuhan jaringan diseluruh tubuh. Jaringan yang tidak cukup menerima suplai oksigen untuk memenuhi kebutuhannya akan menjadi lemah, mengalami gangguan fungsi dan bahkan kematian jaringan. Penurunan kemampuan jantung untuk memompakan darah dapat terjadi akibat berbagai sebab, antara lain infark miokard atau aterosklerosis. Bila terjadi kegagalan fungsi jantung, maka akan terjadi hambatan aliran darah didalam pembuluh2 darah. Akibatnya sebagian darah akan kembali menuju jantung, menyebabkan kongesti dan peningkatan tekanan didalam sirkuit pulmonal dan atau sirkuit sistemik.

Gejala dan tanda-tandanya :
– Sesak nafas terutama pada saat aktifitas fisik, namun bila berat, sesak bahkan dapat terjadi pada saat istirahat.
– Pembengkakan hati, perut dan tungkai karena timbunan cairan.

20120109-062915.jpg

20120109-063004.jpg

20120109-070608.jpg

20120109-070637.jpg

Stres Oksidatif pada Diabetes Melitus
Alwi Shahab
Subbagian Endokrinologi Metabolisme
Bagian Penyakit Dalam
FK Unsri RSMH Palembang

Telah diakses sebanyak :

wordpress counter

kali

Pendahuluan
Komplikasi mikrovaskular berupa nefropati dan retinopati serta komplikasi makrovaskular yang mengakibatkan penyakit kardiovaskular aterosklerotik seperti PJK, penyakit serebrovaskular dan penyakit arteri perifer merupakan penyebab kematian utama pada pasien diabetes. Berbagai penelitian membuktikan bahwa stres oksidatif yang terjadi akibat pembentukan radikal2 bebas karena pengaruh hiperglikemi dapat mempercepat dan memperberat progresivitas penyakit diabetes dan komplikasinya. Peningkatan produksi dan gangguan eliminasi radikal bebas ini akan mengakibatkan gangguan vaskular, kerusakan protein sel, lipid membran dan asam nukleat. Penambahan antioksidan dalam penatalaksanaan diabetes melitus diharapkan dapat merupakan strategi yang efektif dalam memperlambat progresivitas dan mengurangi komplikasi diabetes. Beberapa studi klinik telah dilakukan untuk menilai efek antioksidan dari vitamin E dalam mencegah komplikasi diabetes, namun tidak terbukti memberikan manfaat klinis terhadap pencegahan komplikasi kardiovaskular. Tulisan ini akan membahas tentang beberapa studi klinis dan eksperimental tentang manfaat penggunaan antioksidan pada diabetes melitus.

Definisi
Stres oksidatif didefinisikan sebagai suatu keadaan dimana terjadi peningkatan produksi dan penurunan kemampuan eliminasi molekul-molekul yang bersifat sangat reaktif didalam tubuh seperti Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Species (RNS).
Reactive Oxygen Species (ROS) meliputi :
Radikal-radikal bebas :
Superoksida (.O2-)
Hidroksil (.OH)
Peroksil (.RO2)
Hidroperoksil (.HRO2-)

Spesies non radikal :
Hidrogen peroksida (H2O2)
Asam hidrokhlor (HOCl)

Reactive Nitrogen Species (RNS) meliputi :
Radikal-radikal bebas :
Nitrat oksida (.NO)
Nitrat dioksida (.NO2-)

Spesies non radikal :
Peroksinitrit (ONOO-)
Nitros oksida (HNO2)
Alkil peroksinitrat (RONOO)

Nitrat oksida secara normal diproduksi dari L-arginine oleh enzim eNOS didalam pembuluh darah dan berperan dalam vasorelaksasi melalui reaksinya dengan enzim guanylate cyclase didalam otot polos pembuluh darah. Nitrat oksida juga bersifat antiproliferatif, menghambat adhesi platelet dan lekosit pada endotel vaskular. Jadi Nitrat Oksida merupakan molekul yang memiliki kemampuan vasoprotektif. Namun molekul ini mudah bereaksi dengan superoksida membentuk molekul yang sangat reaktif yaitu peroksinitrit (ONOO-). Produksi salah satu ROS atau RNS akan memicu produksi yang lain melalui rantai reaksi radikal sebagaimana ditunjukkan pada gambar 1.

Radikal superoksida terbentuk dari hasil reduksi satu elektron oksigen melalui kerja beberapa enzim antara lain NAD(P)H oxidase, xanthine oxidase, cyclooxigenase dan bahkan eNOS dalam keadaan tertentu. Dalam keadaan normal superoksida cepat dieliminir melalui mekanisme pertahanan antioksidan. Superoksida mengalami dismutasi membentuk H2O2 oleh enzim manganese superoxide dismutase (Mn-SOD) didalam mitochondria dan oleh copper-SOD didalam sitosol.
H2O2 dirubah menjadi H2O dan O2 oleh enzim glutathione peroxidase (GSH-Px) atau katalase didalam mitochondria dan lisosom. H2O2 juga dapat dirubah menjadi radikal hidroksil (.OH) yang sangat reaktif bila terdapat elemen transisi seperti Fe dan Cu.
Dalam keadaan fisiologik, ROS dan RNS terbentuk sebagai hasil dari mekanisme pertahanan tubuh seperti pada proses fagositosis, fungsi netrofil, dan shear stress yang menyebabkan vasorelaksasi. Namun produksinya yang berlebihan akan menyebabkan stres oksidatif yang mengakibatkan keadaan patologik seperti kerusakan protein, lipid dan DNA.
Sebagai contoh, Reactive Oxygen Species (ROS) akan merangsang oksidasi LDL membentuk oxidized LDL (ox-LDL) yang tidak dikenal oleh reseptor LDL, akan ditangkap oleh makrofag sehingga akan membentuk sel-sel busa dan plak aterosklerosis. Radikal superoksida pada DM dapat mengakibatkan berbagai kerusakan melalui pembentukan Advanced Glycation End Products (AGEs), jalur poliol, jalur heksosamin dan Protein Kinase C (PKC) yang pada akhirnya menimbulkan komplikasi mikro dan makrovaskular.

Sumber-sumber stres oksidatif pada DM
Bukti adanya stres oksidatif pada DM didasarkan pada penelitian yang memfokuskan pada pengukuran petanda stres oksidatif seperti kadar F2-isoprostane didalam urin dan plasma serta kadar nitrotirosin dan superoksida didalam plasma dan jaringan. Terdapat banyak sumber stres oksidatif pada DM seperti jalur-jalur non enzimatik, jalur enzimatik dan jalur mitokhondria.
Sumber nonenzimatik berasal dari sifat oksidatif glukosa itu sendiri. Keadaan hiperglikemi secara langsung akan menyebabkan peningkatan produksi ROS. Glukosa dapat mengalami otooksidasi membentuk radikal-radikal hidroksil. Disamping itu glukosa dapat bereaksi dengan protein membentuk Amadori products yang selanjutnya diikuti oleh pembentukan AGEs.
Dalam keadaan hiperglikemi, terjadi peningkatan metabolisme glukosa melalui jalur poliol (sorbitol) yang juga meningkatkan produksi radikal superoksida.
Jalur-jalur enzimatik pada DM dapat meningkatkan produksi ROS dan RNS, seperti jalur NOS, NAD(P)H oxidase dan xanthine oxidase. Semua isoform NOS membutuhkan 5 kofaktor yaitu flavin adenine dinucleotide (FAD), flavin mononucleotide (FMN), heme, tetra hydrobiopterine (BH4) dan Ca2++-calmodulin. Bila NOS kehilangan substrat L-arginin atau salah satu dari kofaktornya, maka akan terbentuk superoksida, keadaan ini disebut dengan “the uncoupled state of NOS”. NAD(P)H oxidase adalah suatu enzim yang terdiri dari 5 subunit dan merupakan sumber utama produksi radikal superoksida. Guzik dkk meneliti kadar superoksida didalam spesimen pembuluh darah dari pasien2 DM dan mengukurnya menggunakan inhibitor dari NOS, NAD(P)H oxidase, xanthine oxidase dan rantai transpor elektron mitokhondria. Penelitian ini membuktikan bahwa pada DM terjadi peningkatan produksi radikal superoksida yang terutama dimediasi oleh enzim NAD(P)H oxidase.
Sumber lain produksi nonenzimatik dari ROS dan RNS adalah dari rantai respirasi mitokhondria. Selama berlangsung proses fosforilasi oksidatif, elektron akan ditransfer dari pengangkut elektron NADH dan FADH2 melewati bagian dalam membran mitokhondria menuju oksigen untuk membentuk ATP. Dalam keadaan normal, radikal superoksida akan segera dieliminir melalui mekanisme pertahanan tubuh. Penelitian terbaru membuktikan bahwa pembentukan radikal superoksida yang dipicu oleh hiperglikemi didalam mitokhondria merupakan proses awal dari lingkaran setan stres oksidatif yang terjadi pada DM. Bila sel-sel endotel terpajan dengan hiperglikemi, maka akan terjadi peningkatan produksi ROS terutama radikal superoksida, yang mengawali aktivasi rangkaian 4 jalur utama dalam patofisiologi komplikasi DM seperti yang diperlihatkan dalam gambar 2 dibawah ini.

Mekanisme pertahanan alamiah dan antioksidan terhadap stres oksidatif
Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Species (RNS) dapat dieliminir melalui sejumlah mekanisme antioksidan enzimatik dan non enzimatik. Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, SOD segera merubah superoksida menjadi H2O2 yang kemudian akan mengalami detoksifikasi menjadi air oleh enzim katalase didalam lisosom atau oleh enzim glutathione peroxidase didalam mitokhondria. Enzim lain yang penting adalah glutathione reductase, yang meregenerasi glutathion yang digunakan sebagai donor hidrogen oleh enzim glutathione peroxidase selama eliminasi H2O2.

Disamping enzim-enzim diatas, terdapat pula zat-zat yang bersifat antioksidan non enzimatik seperti vitamin A, C dan E, glutathione; α-lipoic acid; carotenoids; trace elements seperti copper, zinc dan selenium; koenzim Q10 (CoQ10) dan kofaktor seperti folic acid, uric acid,albumin dan vitamin-vitamin B1, B2, B6 dan B12. Glutathion (GSH) bekerja sebagai scavenger langsung dan kosubstrat bagi enzim GSH peroxidase. GSH merupakan penyanggah utama proses reduksi oksidasi intraseluler. Vitamin E merupakan vitamin yang larut didalam lemak, berperan mencegah peroksidasi lipid. Bentuk paling aktif dari vitamin E pada manusia adalah α-tocopherol. Radikal hidroksil bereaksi dengan tocopherol membentuk radikal fenolat yang stabil dan akan direduksi menjadi fenol oleh asam askorbat (vitamin C) dan enzim NAD(P)H dependent reductase. Koenzim Q10 (CoQ10) merupakan senyawa yang disintesis secara endogen dan bekerja sebagai pembawa elektron didalam kompleks II dari rantai transpor elektron mitokhondria. Koenzim Q10 merupakan antioksidan yang larut dalam lipid dan dalam kadar yang tinggi dapat mengikat superoksida sehingga dapat memperbaiki disfungsi endotel pada DM melalui “recoupling” eNOS dan fosforilasi oksidatif didalam mitokhondria. Vitamin C (asam askorbat) dapat meningkatkan produksi NO didalam sel endotel dengan cara stabilisasi kofaktor NOS yaitu BH4. Alpha lipoic acid merupakan antioksidan yang bersifat hidrofilik dan memiliki efek yang menguntungkan baik dalam lingkungan lipid maupun air. Alpha lipoic acid akan direduksi menjadi senyawa lain yang aktif yaitu dihidrolipoat. Dihidrolipoat memiliki kemampuan meregenerasi antioksidan lain seperti vitamin C, vitamin E dan reduced glutathione melalui reaksi redox cycling.

Bukti-bukti dari studi eksperimental.
Efek antioksidan terhadap stres oksidatif diukur melalui petanda-petanda tertentu. Petanda-petanda ini meliputi aktivitas enzimatik dari katalase,SOD,GSH-Px dan GSH-reductase serta kadar thiobarbituric acid reactants (TBARS). Mekinova dkk membuktikan bahwa suplementasi vitamin C, vitamin E dan beta karoten selama 8 minggu pada Streptozocin (STZ) diabetic rat, menghasilkan penurunan bermakna dari kadar TBARS, GSH dan GSH-Px serta peningkatan kadar Cu-SOD, namun tidak ada perubahan dari aktifitas katalase pada ginjal. Pengobatan dengan vitamin C dan E juga menunjukkan penurunan ekskresi albumin urin, penebalan membran basalis glomerulus dan berat ginjal pada STZ diabetic rat. Dalam studi yang sama, vitamin C dan E secara bermakna menurunkan kadar malondialdehida (TBARS) dan aktifitas GSH-Px, meningkatkan aktifitas katalase dan SOD bila dibandingkan dengan binatang percobaan diabetes yang tidak diberikan antioksidan diatas.

Bukti-bukti dari studi klinis
Walaupun studi eksperimental dan observasional membuktikan bahwa antioksidan memberikan manfaat dalam mengurangi komplikasi kardiovaskular pada DM, bukti klinis tentang manfaat antioksidan masih simpang siur. Studi2 klinis tentang penggunaan antioksidan pada DM masih terbatas dan kebanyakan difokuskan pada penggunaan vitamin E, vitamin C dan α-lipoic acid.
Dalam suatu studi acak buta ganda, suplementasi vitamin E (1000 UI/hari) selama 3 bulan pada pasien DM tipe 1 (n=41) secara bermakna dapat memperbaiki vasorelaksasi. Dalam studi yang lain, Beckman dkk melaporkan bahwa pemberian kombinasi vitamin E (800 UI/hari) dan vitamin C (1000 mg/hari) selama 6 bulan memberikan efek positif terhadap vasorelaksasi pada pasien DM tipe 1 (n=26), namun tidak mempunyai manfaat pada pasien2 DM tipe 2 (n=23). Gaede dkk melaporkan bahwa kombinasi vitamin E (680 mg/hari) dan vitamin C (1250 mg/hari) secara bermakna dapat memperbaiki fungsi ginjal pada pasien2 DM tipe 2.
Penelitian berskala besar telah pula dilakukan, antara lain the Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) study, Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in End Stage Renal Disease (SPACE) study, the Primary Prevention Project (PPP) trial dan the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) trial. Pada HOPE study, didapatkan bahwa suplementasi vitamin E selama 4,5 tahun tidak memberi manfaat dalam penurunan kejadian komplikasi kardiovaskular maupun nefropati. SECURE trial menunjukkan bahwa ramipril dapat memperlambat progresivitas aterosklerosis, sementara vitamin E tidak memberikan manfaat. Pada SPACE trial didapatkan penurunan angka kejadian infark miokard sebesar 70% pada kelompok yang diberikan vitamin E. The PPP trial yang didisain mengevaluasi efek aspirin dosis rendah (100 mg/hari) dan vitamin E (300 mg/hari) terhadap pencegahan komplikasi kardiovaskular. Studi ini dihentikan sebelum waktunya, karena manfaat yang sangat mencolok dari aspirin dibandingkan kelompok plasebo. Sementara tidak didapatkan manfaat yang bermakna dari pemberian vitamin E pada pasien diabetes dibandingkan kelompok non diabetes. Studi dengan α-lipoic acid untuk pengobatan neuropati diabetik memberikan hasil yang lebih menjanjikan dibandingkan penggunaan vitamin E. Dalam studi ALADIN (the Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy, infus α-lipoic acid (> 600 mg) dapat memperbaiki gejala-gejala neuropati secara bermakna. Studi ALADIN II membuktikan bahwa pemberian α-lipoic acid (600 atau 1200 mg) jangka panjang (24 bulan) dapat memperbaiki fungsi syaraf. Studi ALADIN III membuktikan bahwa pemberian 600 mg α-lipoic acid selama 6 bulan dapat memperbaiki skor neuropati.
Dalam penelitiannya, Sandra J.Hamilton dkk mendapatkan bahwa suplementasi CoQ10 pada pasien2 DM tipe 2 yang mendapat terapi statin dapat memperbaiki disfungsi endotel yang diperkirakan melalui perbaikan stress oksidatif pembuluh darah arteri brakhialis. Hiroshi Tsuneki dkk, dalam penelitiannya mendapatkan bahwa CoQ10 dapat mencegah stres oksidatif akibat hiperglikemi pada sel-sel endotel vena umbilikus manusia. Luca Tiano dkk, dalam penelitiannya terhadap pasien PJK mendapatkan bahwa pemberian CoQ10 300 mg/hari selama 1 bulan dapat memperbaiki vasorelaksasi arteri koroner.

Simpulan
Berbagai penelitian telah membuktikan pengaruh buruk dari stres oksidatif terhadap fungsi vaskular dan hubungannya dengan patofisiologi komplikasi diabetes melitus. Namun bukti klinis tentang manfaat antioksidan dalam penatalaksanaan diabetes melitus dan pencegahan stres oksidatif yang terjadi akibat pengaruh hiperglikemi, masih belum memberikan hasil yang memuaskan.

Daftar Pustaka
Johansen JS,Harris AK,Rychly DJ,Ergul A. Oxidative stress and the use of antioxidants in diabetes: Linking basic science to clinical practice. Cardiovascular Diabetology 2005,4;5: 1-11.
Kamenova P. Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus after oral administration of alpha-lipoic acid. Hormones 2006,5;4:251-258.
Tsuneki H, Sekizaki N,Suzuki T,et.al. Coenzyme Q10 prevents high glucose-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells. Eur J Pharm 2007,566:1-10.
Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P,et.al. Effects of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischemic heart disease: a double-blind randomized controlled study. Eur Heart J 2007,28:2249-2255.
Singh U, Jialal I. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr Rev 2008,66;11:646-657.
Hamilton SJ,Chew GT,Watts GF. Coenzyme Q10 improves Endothelial Dysfunction in Statin-Treated Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2009,32:810-812.

20120106-210626.jpg

20120106-210652.jpg

wordpress counter

Strategi Pencegahan Penyakit Kardiovaskular pada DM tipe 2
Fokus pada Dislipidemi Diabetik

Alwi Shahab
Division of Endocrinology and Metabolism
Department of Internal Medicine
Faculty of Medicine University

Telah diakses sebanyak :

wordpress counter

kali

Abstract
A number of cardiometabolic risk factors have been clearly shown to be closely related to DM and CVD: fasting/postprandial hyperglycemia, overweight/obesity, elevated systolic and diastolic blood pressure and dyslipidemia. The characteristic features of diabetic dyslipidemia are a high plasma triglyceride concentration, low HDL cholesterol concentration and increased concentration of small dense LDL-cholesterol particles. The lipid changes associated with DM are attributed to increased free fatty acid flux secondary to insulin resistance.
Treatment goals and strategies for diabetic dyslipidemia must be given equal importance and must be as aggressive as those developed for hyperglycemia. The goal of initiating drug therapy is to achieve optimal levels of these lipoprotein. Statins are traditionally the first medication of choice in diabetic dyslipidemia. However, the combination with cholesterol absorption inhibitor (eg. ezetimibe) can enhance lowering of LDL-C, and fibrate can reduce triglyceride levels and raise HDL-C levels. Two or more lipid lowering medications may be necessary for some patients.

Abstrak
Sejumlah faktor risiko kardiometabolik telah terbukti erat hubungannya dengan DM dan penyakit kardiovaskular, antara lain hiperglikemi puasa/ post prandial, obesitas, hipertensi dan dislipidemia. Gambaran khas dari dislipidemi diabetik dapat berupa peningkatan kadar trigliserida, penurunan kadar HDL cholesterol dan peningkatan kadar partikel2 small dense LDL cholesterol. Perubahan2 profil lipid pada pasien DM tipe ini terjadi akibat meningkatnya kadar asam lemak bebas sebagai dampak dari resistensi insulin. Sasaran dan strategi pengobatan terhadap dislipidemia diabetik hendaklah sama agresifnya dengan penatalaksanaan terhadap hiperglikemi, yaitu untuk mencapai kadar optimal dari profil lipid diatas. Statin merupakan obat pilihan pertama dalam penatalaksanaan dislipidemi diabetik. Kombinasi terapi dengan cholesterol absorption inhibitor (ezetimibe) dapat memperkuat efek penurunan terhadap LDL-C dan kombinasi dengan fibrat dapat menurunkan kadar trigliserid dan meningkatkan kadar HDL-cholesterol. Pada kebanyakan pasien diperlukan pemberian terapi lebih dari satu jenis obat-obat dislipidemi.

Pendahuluan
Komplikasi makrovaskular antara lain Penyakit Arteri Koroner, stroke dan penyakit pembuluh darah perifer, merupakan penyebab kematian utama pada pasien DM. Angka kejadian Penyakit Kardiovaskular pada pasien DM 4 kali lebih sering dibandingkan individu non DM. Dalam kenyataannya, pasien DM yang tidak mempunyai riwayat gangguan pembuluh darah mempunyai risiko yang sama untuk mengalami serangan jantung atau risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular dengan individu non DM yang mempunyai riwayat gangguan pembuluh darah. The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) menyatakan bahwa DM merupakan risiko yang sama / ekivalen dengan Penyakit Kardiovaskular yang memerlukan perawatan agresif untuk mencegah penyulit vaskular lebih lanjut. Walaupun dalam kenyataannya bahwa dislipidemia merupakan faktor risiko signifikan dalam terjadinya komplikasi makrovaskular, kewaspadaan dan penatalaksanaan terhadap dislipidemia sampai saat ini masih belum memadai.
Survai terbaru dari American Diabetes Association / American College of Cardiology terhadap pasien DM menunjukkan bahwa :
60% individu dengan DM tidak mempercayai bahwa mereka mempunyai risiko mengalami dislipidemia.
Hanya 8% individu dengan DM memahami bahwa penurunan kadar kolesterol merupakan salah satu cara penting untuk menurunkan risiko Penyakit Kardiovaskular.
45% individu dengan DM melaporkan bahwa dokter keluarga /perawat kesehatan mereka tidak pernah mendiskusikan tentang manfaat penurunan kolesterol.
The Centers for Disease Control and Prevention baru2 ini melaporkan 70-97% individu dengan DM mengalami dislipidemia. Laporan dari dua pusat kesehatan di Amerika Serikat, menunjukkan bahwa hanya 35,5% dari pasien yang berkunjung ke klinik DM memiliki kadar LDL kolesterol dibawah 100 mg/dl. Huruf C dalam ABC penatalaksanaan DM mengingatkan pasien akan pentingnya evaluasi dan penatalaksanaan kolesterol, yang merupakan bagian integral dari penatalaksanaan DM. Untuk menurunkan komplikasi makrovaskular, pengendalian terhadap profil lipid dan tekanan darah harus sejalan dengan pengendalian terhadap kadar glukosa darahnya.

Dislipidemia pada DM
Dislipidemia pada DM ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida dan menurunnya kadar HDL kolesterol. Kadar LDL kolesterol tidak banyak berbeda dengan yang ditemukan pada individu non DM, namun lebih didominasi oleh bentuk yang lebih kecil dan padat (small dense LDL). Partikel2 LDL kecil padat ini secara intrinsic lebih bersifat aterogenik daripada partikel2 LDL yang lebih besar (buoyant LDL particles). Selanjutnya, karena ukurannya yang lebih kecil, kandungan didalam plasma lebih besar jumlahnya, sehingga lebih meningkatkan risiko aterogenik. Trias dari abnormalitas profil lipid ini dikenal dengan istilah“dislipidemia diabetik”.
Adanya dislipidemia diabetik, meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskular dan keadaan ini ekivalen dengan kadar LDL kolesterol antara 150-220 mg/dl. Untuk memahami patofisiologi dislipidemia pada DM, perlu diketahui perubahan2 komposisi lipoprotein yang dapat meningkatkan sifat aterogenisitasnya. Dalam pengamatannya, the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) mendapatkan bahwa mortalitas akibat Penyakit Kardiovaskular diantara pasien DM mencapai 4 kali lebih tinggi daripada individu non DM dengan kadar kolesterol serum yang sama. Selanjutnya, pasien2 DM dengan kadar kolesterol serum terendah, mempunyai angka kematian yang lebih tinggi dibandingkan kelompok individu non DM yang mempunyai kadar kolesterol tertinggi. Meningkatnya sifat aterogenisitas ini disebabkan karena adanya pengaruh proses glikosilasi, oksidasi dan tingginya kandungan trigliserida didalam lipoprotein. Glikosilasi LDL akan meningkatkan waktu paruhnya, sehingga bentuknya menjadi lebih kecil dan padat serta lebih bersifat aterogenik. Bentuk ini lebih mudah mengalami oksidasi serta lebih mudah diambil oleh makrofag untuk membentuk sel-sel busa (foam cells). Glikosilasi HDL akan memperpendek waktu paruhnya dan membentuk lebih banyak varian HDL3 yang kurang bersifat protektif dibandingkan varian HDL2. Kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hati mengalami penurunan bila HDL banyak mengandung trigliserida. Perbaikan kendali glukosa darah melalui perubahan gaya hidup atau dengan terapi insulin dan OHO dapat menurunkan kadar trigliserida, meningkatkan kadar HDL, mengurangi glikosilasi lipoprotein dan menurunkan kandungan trigliserida didalam lipoprotein.
Peningkatan partikel2 small dense LDL cholesterol pada pasien2 DM tipe 2 yang bersifat sangat aterogenik secara signifikan disertai dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner dan menurunnya angka harapan hidup akibat penyakit jantung iskemik. Penurunan kadar HDL cholesterol juga merupakan prediktor independen terhadap peningkatan risiko penyakit jantung koroner walaupun kadar LDL cholesterolnya rendah.
Oleh karena itu dalam penatalaksanaan DM tipe 2 harus diberikan obat2 yang dapat meningkatkan HDL cholesterol pada kadar yang direkomendasikan (> 40 mg/dl pada laki-laki; > 50 mg/dl pada wanita. Trigliserida untuk saat ini masih belum menjadi fokus utama dalam penatalaksanaan dislipidemi diabetik, walaupun telah lama diketahui bahwa kadar trigliserida yang tinggi juga merupakan faktor prediktif terhadap mortalitas pasien DM tipe 2. The Paris Prospective Study (PPS) menunjukkan bukti epidemiologik bahwa hipertrigliseridemi merupakan prediktor penting terhadap kejadian penyakit jantung koroner pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa atau DM tipe 2.

Penatalaksanaan
Langkah awal penatalaksanaan dislipidemi dimulai dengan penilaian jumlah faktor risiko koroner yang ditemukan pada pasien tersebut (risk assessment) untuk menentukan sasaran kolesterol yang harus dicapai.
Penatalaksanaan dislipidemi terdiri atas :
I. Penatalaksanaan non-farmakologik
II. Penatalaksanaan farmakologik menggunakan obat2 penurun lipid.

I. Penatalaksanaan non-farmakologik
Meliputi terapi nutrisi medis, aktivitas fisik serta beberapa upaya lain seperti berhenti merokok, menurunkan berat badan bagi yang gemuk dan mengurangi asupan alkohol. Penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik dapat menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL kolesterol serta sedikit menurunkan kadar LDL kolesterol.
Terapi Nutrisi Medis
Selalu merupakan tahap awal penatalaksanaan dislipidemi, oleh karena itu disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli gizi. Pada dasarnya adalah pembatasan jumlah kalori dan jumlah lemak. Pasien dengan kadar kolesterol LDL atau kolesterol total yang tinggi dianjurkan untuk mengurangi asupan lemak jenuh dan meningkatkan asupan lemak tidak jenuh rantai tunggal dan ganda ( mono unsaturated fatty acid = MUFA dan poly unsaturated fatty acid = PUFA). Pada pasien dengan kadar trigliserida yang tinggi perlu dikurangi asupan karbohidrat, alkohol dan lemak.

Aktivitas fisik
Pada prinsipnya pasien dianjurkan untuk meningkatkan aktivitas fisik sesuai dengan kondisi dan kemampuannya. Semua jenis aktivitas fisik bermanfaat, seperti jalan kaki, naik sepeda, berenang dll. Penting sekali diperhatikan agar jenis olahraga disesuaikan dengan kemampuan dan kesenangan pasien, selain itu agar dilakukan secara terus menerus.Pasien DM yang mempunyai BB berlebih sebaiknya mendapat Terapi Nutrisi Medik dan meningkatkan aktivitas fisik. The American Heart Association merekomendasikan untuk pasien DM dengan Penyakit Kardiovaskular bahwa Terapi Nutrisi Medik maksimal dapat menurunkan kadar LDL kolesterol sebesar 15 sampai 25mg/dl. Jadi, bila kadar LDL kolesterol mengalami peningkatan lebih dari 25 mg/dl diatas kadar sasaran terapi, hendaklah diputuskan untuk menambahkan terapi farmakologik terutama terhadap pasien2 dengan risiko tinggi (pasien DM dgn riwayat infark miokard sebelumnya atau dengan kadar LDL kolesterol tinggi (diatas 130mg/dl).

II. Penatalaksanaan farmakologik
Berbagai studi klinis menunjukkan bahwa terapi farmakologik dengan obat2 penurun lipid memberi manfaat perbaikan profil lipid dan menurunkan komplikasi Kardiovaskular pada pasien2 DM tipe 2.
Hasil dari beberapa studi klinis mendukung rekomendasi ADA (American Diabetes Association), bahwa kadar LDL kolesterol dibawah 100 mg/dl merupakan sasaran utama penatalaksanaan dislipidemia diabetik. Obat yang paling kuat menurunkan kadar LDL cholesterol adalah golongan HMG CoA reductase inhibitor yaitu statin. Golongan ini telah disepakati sebagai lini pertama pengobatan pasien2 dengan dislipidemi diabetik. Statin dapat menurunkan kadar LDL cholesterol sebesar 50% dan juga memberikan manfaat tambahan terhadap peningkatan kadar HDL cholesterol dan penurunan kadar trigliserida. Statin dapat diberikan sebagai monoterapi atau dapat pula diberikan kombinasi pada pasien2 yang mengalami kelainan metabolisme lipid yang ganda. Selain itu statin juga mempunyai efek pleiotropik antara lain sebagai anti inflamasi, meningkatkan kadar nitrat oksida dan vasodilatasi. Obat-obat golongan statin telah terbukti dapat menurunkan angka kematian kardiovaskular maupun angka kematian secara keseluruhan. Data-data klinis baik dari berbagai studi pencegahan primer maupun sekunder pada pasien2 DM menunjukkan bahwa manfaat statin semakin nyata pada pasien2 dengan kadar HDL cholesterol yang rendah. Costa dan kawan-kawan melakukan meta-analisis terhadap 12 studi untuk mengevaluasi manfaat klinis dari pengobatan dislipidemia sebagai pencegahan primer maupun sekunder pada pasien-pasien DM dan non DM. Mereka mendapatkan bahwa terapi dengan statin sama efektifnya baik pada pasien DM maupun non DM dalam penurunan risiko kejadian penyakit jantung koroner.
Studi-studi klinis seperti PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), TNT (Treating to New Targets) dan IDEAL (Incremental Decrease in Clinical End-point Through Aggressive Lipid Lowering) trials telah melakukan pengujian hipotesis “ the lower, the better “ dan membuktikan bahwa pemberian terapi statin yang lebih agresif dengan pencapaian target kadar LDL-C yang lebih rendah, disertai dengan perbaikan luaran klinis. Studi ESTABLISH juga menunjukkan manfaat lebih dari pemberian statin dini terhadap stabilisasi lesi aterosklerotik pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut di Jepang. Dalam studi ESTABLISH, peneliti mendapatkan bahwa dengan pemberian atorvastatin selama 6 bulan pada pasien-pasien dengan Sindrom Koroner Akut, menurunkan volume plak secara bermakna. Studi CARDS (the Collaborative Atorvastatin DM Study), suatu studi acak buta ganda, multicenter dan multi nasional melibatkan 2838 pasien DM tipe 2 yang disertai dengan salah satu dari beberapa komorbid/ faktor risiko seperti hipertensi, retinopati, albuminuri dan merokok, diberikan atorvastatin 10 mg perhari atau plasebo. Pasien-pasien tersebut dievaluasi selama hampir 4 tahun untuk melihat kejadian Sindrom Koroner Akut, Revaskularisasi Koroner atau Stroke. Dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian atorvastatin 10 mg perhari dapat menurunkan angka kejadian kardiovaskular sebesar 37% dibandingkan plasebo. Selain menurunkan kadar LDL-C (lipid lowering effect), statin juga memiliki pleiotropic effect, yaitu efek lain yang menguntungkan seperti anti inflamasi, efek imunomodulasi dan perbaikan disfungsi endotel. Penurunan kadar trigliserida dengan menggunakan gemfibrozil (salah satu golongan fibrat), seperti yang ditunjukkan dalam VA-HIT secondary prevention study, dapat pula menurunkan angka kejadian komplikasi kardiovaskular berulang sebesar 24%. Asam fibrat mempunyai manfaat bagi pasien dengan dislipidemia diabetik untuk menurunkan kadar trigliserida dan meningkatkan kadar HDL cholesterol, walaupun tidak banyak pengaruhnya terhadap kadar LDL cholesterol. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa asam fibrat merupakan obat yang efektif dalam menurunkan angka kejadian komplikasi kardiovaskular pada pasien2 DM yang disertai dengan hipertrigliseridemia dan penurunan kadar HDL cholesterol. Pada Helsinky Heart Study, suatu primary prevention, double-blind, placebo-controlled study, sebanyak 4081 laki-laki dengan dislipidemia diikutsertakan dalam penelitian untuk mengetahui efektivitas gemfibrozil pada pencegahan penyakit jantung koroner. Setelah pemantauan selama 18 tahun, para peneliti membandingkan angka kejadian penyakit jantung koroner, keganasan dan semua penyebab kematian pada kelompok yang diberi gemfibrozil dan plasebo.
Terapi gemfibrozil dengan dosis 1200 mg perhari pada 2046 laki-laki dalam penelitian ini menunjukkan penurunan kadar trigliserida sebesar 35%, total cholesterol sebesar 11% dan peningkatan HDL cholesterol sebesar 11%. Terapi dengan gemfibrozil juga menunjukkan penurunan kejadian penyakit jantung koroner sebesar 34%.

Terapi Kombinasi
Banyak studi yang membuktikan bahwa terapi kombinasi antara statin dan berbagai obat lain seperti bile acid resin, fibrat dan niacin memberikan manfaat yang lebih baik dalam hal penurunan kadar LDL kolesterol, namun pemakaiannya terkendala oleh meningkatnya kejadian efek samping dan interaksi obat. Kombinasi ezetimibe dengan statin merupakan strategi baru dalam memperbaiki profil lipid pada pasien DM tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ezetimibe dengan simvastatin pada dosis 10/10,10/20, 10/40 dan 10/80 mg menghasilkan penurunan kadar LDL kolesterol, total kolesterol, trigliserida, non HDL cholesterol dan apolipoprotein (Apo) B yang lebih besar dibandingkan simvastatin monoterapi serta ditoleransi dengan baik.

Simpulan
Pasien-pasien DM tipe 2 berisiko tinggi untuk mengalami penyakit jantung koroner. Tingginya angka kejadian komplikasi penyakit kardiovaskular pada populasi ini terutama disebabkan karena gangguan metabolisme lipid, yang ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida, menurunnya kadar HDL kolesterol dan meningkatnya jumlah partikel2 small dense LDL. Modifikasi gaya hidup dan kendali glukosa darah dapat memperbaiki profil lipid secara umum, namun intervensi farmakologik, lebih dianjurkan terutama ditujukan terhadap LDL kolesterol. Peranan statin dalam menurunkan kadar LDL kolesterol terbukti dapat mengurangi angka kejadian komplikasi Penyakit Kardiovaskular, baik pada kelompok pasien dengan PJK maupun yang mempunyai risiko ekivalen dgn PJK seperti pada pasien-pasien DM tipe 2.
Pada kebanyakan pasien dengan dislipidemi diabetik, diperlukan pemberian terapi lebih dari satu jenis obat-obat dislipidemi, antara lain kombinasi antara statin dengan gemfibrozil dan ezetimibe.

Daftar Pustaka

Canadian DM Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Dyslipidemia in Adults with DM. Canadian Journal of DM 2006;30(3):230-240.

Ginsberg HN. Review:Efficacy and Mechanisms of action of Statins in the Treatment of Diabetic Dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:383-392.

Laakso M. Lipid disorders in type 2 DM. Endocrinol Nutr 2009;56(Suppl 4):43-45

Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 DM mellitus. Nature Clin Pract Endocrinol & Metab 2009;5(3):150-159.

Spratt KA. Managing Diabetic Dyslipidemia:Aggressive Approach. J Am Osteopath Assoc. 2009;109 (Suppl 1):2-7.

Tomkin GH. Targets for Intervention in Dyslipidemia in DM. Diab Care 2008;31(Suppl 2):241-248.